Что такое «персистенция вирусов»

Исследования развертываются все более широким фронтом. Теперь ученые ищут ответ на вопрос: если вирус может размножаться в организме без признаков заболевания, то как же уследить за его рассеиванием в окружающей среде и к каким последствиям все это может привести?

Различные лаборатории мира включаются в активный поиск. И буквально в первые же годы скрытые вирусные инфекции обнаруживаются там, где их ищут.

Так, аденовирусы удалось найти не только в аденоидах и миндалинах, но и в легких и во внутрибрюшинных лимфатических узлах здоровых людей. Кроме аденовирусов, из организма внешне здоровых людей были выделены вирусы кори, краснухи, герпеса, классической чумы птиц, цитомегалии, ветряной оспы, клещевого энцефалита, полиомиелита и многие другие.

Грызуны способны годами носить в себе, например, вирусы лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, бешенства.

В г. Бостоне (США) по просьбе ребенка родители купили сирийского хомяка. Новый жилец отличался склонностью покусать своих хозяев, и очень скоро в семье вспыхнуло заболевание, отличающееся разнообразием симптомов. Врачи определили вспышку лимфоцитарного хориоменингита. При этом у четверых членов семьи болезнь протекала в гриппоподобной форме и у одного завершилась развитием менингита, а у другого — энцефалитом. У двух соседей, приходивших поиграть с хомяком, тоже развилась гриппоподобная форма лимфоцитарного хориоменингита. Отмечено, что у самых пожилых членов семьи болезнь протекала наиболее тяжело, в то время как у ребенка наблюдали лишь бессимптомную (скрытую) инфекцию, несмотря на самый тесный контакт с хомяком и частые укусы.

В одной из больших больниц штата Нью-Йорк (США) были отмечены неоднократные случаи лимфоцитарного хориоменингита среди людей, особенно среди медицинского персонала, посещавшего помещение отдела радиотерапии, где для исследовательских целей содержалось около 200 сирийских хомяков. Именно они оказались скрытыми носителями вируса.

Эти примеры вовсе не означают, что хомяки опасны и с ними ни в коем случае нельзя иметь дело. Вовсе нет! Но если вы надумаете порадовать ребенка подарком, то избегайте покупки с рук. Лучше приобретать животных в зоомагазинах, где они проходят строгий ветеринарный контроль.

Уже много лет назад на территории нашей страны в 4 районах Крайнего Севера было известно заболевание, которое называли «дикованием» животных. Р. А. Канторович в течение нескольких лет проводит в тундре массовое вирусологическое обследование различных видов животных и птиц, у которых не было никаких признаков заболевания. Отлавливаются песцы, лисицы, волки, собаки, горностаи, мышевидные грызуны и совы. Кропотливо изучаются их внутренние органы, и из мозга здоровых песцов и лисиц удается выделить вирус «дикования», который оказывается не чем иным, как вирусом бешенства!

Продолжая свою работу, исследователь обнаружил очень важную закономерность: во время вспышек «дикования» вирус бешенства удавалось выделять у 50 — 75% внешне здоровых песцов, в то время как в период спада болезни — лишь у 3 — 10% здоровых животных. Полученные данные прямо указывали на ведущую роль песцов в сохранении вируса бешенства на территории Заполярья,

В 1958 г. в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР С. Я. Гайдамович, заражая вирусом бешенства петухов и голубей, наблюдает у них скрытую инфекцию на протяжении 70 дней, а И. А. Шумейкина обнаруживает и описывает скрытую инфекцию вирусом бешенства у крыс, когда инфекционный вирус до 78-го дня не только сохраняется в головном мозгу зараженных (и не проявляющих признаков заболевания) животных, но все это время выделяется со слюной!

Скрытыми носителями вируса бешенства оказались летучие мыши, особенно часто — кровососущие летучие мыши (вампиры), обитающие в Бразилии, Мексике и Аргентине. Доказано, что вампиры могут быть здоровыми вирусоносителями в течение очень долгого времени, передавая инфекцию через укусы.

Особенно подробному обследованию подверглись обезьяны. Повышенный интерес к этим животным объяснялся просто: почки обезьян начали использовать для приготовления клеточных культур, которые, в свою очередь, нашли широкое применение в производстве противополиомиелитной вакцины. Из организма внешне здоровых обезьян выделено, пожалуй, самое большое разнообразие вирусов: аденовирусы, вирусы герпеса, вирусы группы оспы, парагриппозные и многие другие. Среди прочих от обезьян был выделен даже вирус кори.

Ученые заподозрили причастность людей в передаче животным этого вируса, тем более что обследование обезьян сразу после их отлова никогда не позволяло выделять у них коревого вируса. Через 7 лет после первых наблюдений причины зараженности вирусом кори обезьян прояснились. Оказалось, что люди, в детстве переболевшие корью, могут на протяжении многих лет оставаться здоровыми вирусоносителями, сохраняющими вирус кори в лимфатических узлах и селезенке. Поэтому обезьянам, чтобы заразиться вирусом кори, нет необходимости контактировать с больным человеком, для этого вполне достаточно встретиться лишь с вирусоносителем.

В 1931 г. американец Шоп открыл вирус гриппа свиней. Характерной особенностью этой болезни является одномоментность вспышек на фермах, иногда очень далеко расположенных друг от друга. Эта особенность создавала обманчивое впечатление очень высокой заразительности свиного гриппа. Многолетние детальные исследования болезни позволили, наконец, Шопу разобраться в истинных причинах вспышек.

Шоп доказал, что в естественных условиях свиньи являются скрытыми носителями вируса гриппа, но это вирусоносительство оказалось совсем не таким простым. Много лет потратил ученый, прежде чем установил, что истинным резервуаром вируса гриппа служит легочный червь свиней. Однако и это было еще не все.

В свою очередь, промежуточным хозяином легочного червя является обычный земляной червь, в организме которого легочный червь проходит цикл развития, состоящий из трех стадий. И вот только личинки третьей стадии способны заражать свиней, в организм которых они попадают при поедании свиньями земляных червей.

Теперь смотрите: если личинки третьей стадии происходят из яиц легочного червя, находившегося в организме больных гриппом свиней, то такие личинки оказываются носителями вируса свиного гриппа. Из кишечника свиней личинки проникают в дыхательные пути свиней, где и превращаются во взрослого червя. Поэтому, если быть точным, то надо сказать, что внешне здоровые свиньи являются «носителями носителей» вируса гриппа, то есть легочных червей-вирусоносителей. Отсюда становится понятным, почему у таких свиней удается обнаружить присутствие вируса гриппа не обычными диагностическими методами, а только с помощью своего рода «провокаций».

Выяснение сложного механизма формирования скрытой гриппозной инфекции у свиней разъяснило многие вопросы: в теплое летнее время земляные черви «развозят» в себе зараженных вирусом гриппа личинок легочного червя по стадам свиней. Такие животные долгое время выглядят совершенно здоровыми. Но вот приходит осень, а за ней и первые холода. И на многих свинофермах, даже далеко находящихся друг от друга, в одно и то же время вспыхивает заболевание, представляющее собой не результат заражения животных друг от друга, а следствие активации «маскированного», как назвал его Шоп, вируса гриппа под действием неблагоприятных метеорологических условий.

Роль неблагоприятных условий будет нам ближе и понятней, если мы вспомним такое хорошо известное заболевание, как герпес. На губах, а точнее, на границе слизистой оболочки и кожи губ или крыльев носа, вначале появляется болезненная припухлость, на месте которой вскоре развиваются наполненные серозной жидкостью пузырьки с тонкими стенками на покрасневшем основании. Эти пузырьки лопаются и покрываются коркой, отпадание которой не оставляет после себя рубцов.

Герпес у человека — рецидивирующая инфекция, повторяющаяся очень часто. Теперь уже точно установлено, что, заражаясь вирусом герпеса в раннем детстве, мы носим в себе его на протяжении всей жизни, но в результате переохлаждения, перегрева, повышенного солнечного облучения, сильного переутомления, при психических расстройствах, нередко при менструации и очень часто при различных заболеваниях (гриппе, малярии, пневмонии, менингите и др.) до того скрытно размножающийся в нашем организме вирус герпеса резко активируется и вызывает развитие описанной выше картины болезни. У каждого человека, как правило, существует свой «излюбленный» неблагоприятный фактор, чаще других провоцирующий заболевание.

Для автора этих строк таким излюбленным фактором служит переохлаждение, когда развившийся вдруг герпес заставляет мучительно вспоминать допущенную оплошность.

Пристальное внимание к скрытым вирусным инфекциям во многом изменило существовавшие ранее представления о чувствительности и нечувствительности к ряду вирусов различных организмов. Ну, например, человек.

Много лет вирус истинной чумы птиц (относящийся к вирусам гриппа птиц) считали непатогенным для человека. Но вот в один американский госпиталь поступает мужчина с подозрением на гепатит. Больной до этого в течение длительного времени путешествовал по различным странам мира и, в частности, долгое время провел в местах Средиземноморья, где истинная чума птиц широко распространена.

Ни во время путешествия, ни два месяца после него не было никаких признаков нездоровья. И только затем подъем температуры, потеря аппетита, нарушение функции кишечника, развившаяся желтушность кожных покровов и темный цвет мочи заставили недавнего путешественника обратиться к врачу. В результате вирусологического обследования у больного был выделен вирус истинной чумы птиц.

Вирусы человека длительно сохраняются в организме животных (вспомните обезьян!); вирусы животных обнаруживаются в организме человека. Действительно, почему эти вирусы должны быть так резко разделены?

Еще один пример. Проводилось специальное исследование возможности передачи типичного вируса животных — вируса ящура — от инфицированных свиней неинфицированным коровам через человека. У людей, после того как они исследовали зараженных вирусом ящура свиней, брали тампоном мазки из носа, И представьте, в этих пробах был обнаружен инфекционный вирус ящура, и в довольно высокой концентрации. Люди не заболевали, но скрытая инфекция у людей не прошла даром для коров. Так, у некоторых из коров, с которыми потом контактировали люди, развились типичные ящурные поражения, а из крови и смывов глотки таких животных на 14-й день после контакта с человеком-вирусоносителем был выделен вирус ящура.

Изучение скрытых вирусных инфекций с каждым годом приносило (и приносит) все более неожиданные открытия. Судите сами.

На побережье Леггорн во Франции от 36 образцов морских устриц были выделены различные кишечные вирусы. Вирус энцефаломиокардита свиней выделен из кишечника здоровых хлопковых крыс и енота-полоскуна. Помните роль кровососущих летучих мышей-вампиров в поддержании в природе вируса бешенства? Так вот, вампиры в штате Оахака в Мексике оказались еще и носителями вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей. В провинции Саскачеван (Канада) вирус западного лошадиного энцефаломиелита выделяли у 40% подвязковых змей и у 30% леопардовых лягушек. Вирус гриппа человека выделен в Австралии из организма здоровых чаек, серых цапель на Нижнем Амуре и даже из органов китов, добытых в Тихом океане. А от дикой песчанки, пойманной в Дагомее во время эпидемии оспы у людей, вдруг выделяют вирус оспы!

Сколько сил и средств потратила Всемирная организация здравоохранения для ликвидации оспы на земном шаре. И в эту глобальную программу большую лепту внесли советские ученые и изготовлением вакцины и личным участием в проведении массовых прививок в различных странах Азии и Африки. И затраченные труды не пропали даром — оспа как эпидемическое заболевание ликвидирована на земном шаре!

Но есть ли гарантия, что эпидемии оспы не вспыхнут вновь? Увы, такой гарантии нет! Напротив, существует вполне реальная угроза возникновения новых вспышек.

В Московском институте вирусных препаратов группой вирусологов, руководимой С. С. Маренниковой, от внешне здоровых обезьян, отловленных или отстрелянных на территориях Демократической Республики Конго и Республики Заир, выделен вирус натуральной оспы!

Да, скрытая оспенная инфекция обезьян Экваториальной Африки вынуждает держать «порох сухим».

Итак, постепенно накапливающиеся факты заставляют признать, что разнообразные вирусы могут длительное время скрыто размножаться в организме человека, различных животных и (как мы помним) даже насекомых, растений и бактерий. Такое продолжительное размножение вирусов уже давно получило специальное название — «персистенция» (запомните его, пожалуйста). Этот термин происходит от латинского слова persistentia, что означает «сохранение предыдущего состояния», «упорство», «постоянство». То есть при персистенции как бы проявляется способность вируса упорно сохраняться в организме продолжительное время.

Естественно возникает вопрос: какое же время пребывания вируса можно считать продолжительным, а какое непродолжительным?

Давайте в этом разберемся. Всякое вирусное заболевание начинается потому, что в организм попадает вирус. Но признаки такого заболевания развиваются не сразу, а спустя несколько дней, необходимых вирусу для размножения в зараженном организме и достижения высокой концентрации. Вот тогда-то у нас с вами и поднимается температура, разбаливается голова, появляются кашель, насморк и другие симптомы, характерные для той или иной болезни.

Организм больного совсем не безучастен к вирусу. С первых же часов он активно включается в борьбу с возбудителем и мобилизует для этого все свои защитные силы. А их немало!

В зараженном организме вырабатываются антитела против проникшего вируса, которые склеивают вирусные частицы, нейтрализуют их активность и в конце концов растворяют; клетки белой крови поглощают вирусные частицы и переваривают их внутри себя; повышение температуры — тоже защитная реакция организма, направленная на убивание вируса, как правило, очень чувствительного к повышенной температуре; значительные количества вируса постоянно выводятся из больного организма с мочой (вот почему врачи советуют нам во время болезни обильное питье!).

Проходит несколько дней, и болезнь побеждена. Вирус уничтожен, симптомы страдания исчезают, организм выздоравливает, приобретая повышенную невосприимчивость к повторному заражению (вспомните хотя бы накопившиеся в изобилии противовирусные антитела). Вот все это время, складывающееся из инкубационного периода и неосложненного периода самой болезни, как раз и характеризует время непродолжительного пребывания вируса в организме.

Но ведь хорошо известна неодинаковая продолжительность и инкубационного периода, и самой болезни при заражении различными вирусами. Совершенно верно! Все это ничуть не меняет дела, а лишь означает, что время пребывания в организме каждого конкретного вируса обусловлено особенностями и самого вируса и его размножения, и характером поражения органов и тканей и, конечно, особенностями ответной реакции организма.

Поясним эти рассуждения примерами. Инкубационный период при гриппе соответствует 1 — 2 — 3 дням, после чего течение неосложненного гриппа, как правило, не превышает недели. Следовательно, если нам удается обнаружить вирус гриппа в организме выздоровевшего человека, скажем, спустя месяц после заражения, то мы имеем все основания говорить о персистенции данного вируса в его организме.

Другой пример — корь. Инкубационный период при этой болезни в среднем равен 14 дням, вслед за которым развивается 4 — 5-дневный период предвестников, а затем и собственно картина заболевания, длящаяся 10 — 14 дней. Таким образом, инкубационный период и период заболевания занимают от 28 до 33 дней. Поэтому обнаружение вируса кори в организме ребенка через месяц после заражения еще никак нельзя рассматривать как персистенцию этого вируса.

Теперь нам надо обсудить еще одну особенность персистенции вирусов. Выше мы говорили о том, что всякое вирусное заболевание начинается с попадания вируса в организм. Но ведь недавно мы рассматривали многочисленные примеры присутствия (и длительного присутствия) вирусов в организме людей и животных, когда это не приводило к развитию заболевания и такие организмы выглядели практически совершенно здоровыми. Тем не менее в таких случаях говорят о скрытой инфекции.

Инфекция и болезнь. Чтобы не ошибаться в дальнейшем, давайте рассмотрим, в чем сходство и различие этих терминов.

Очень часто не только в повседневном обиходе, но и во врачебной среде и даже в специальной литературе в понятие «инфекция» вкладывают порой совершенно различный смысл.

Например, мы часто говорим: «В ранку попала инфекция...» Ясно, здесь под словом «инфекция» подразумевают инфекционный агент (например, вирус). В других случаях употребляют выражение «произошла инфекция», то есть имеют в виду сам процесс заражения. Наконец, даже во многих учебниках описывается, например, «курс детских инфекций». В этом случае под термином «инфекция» понимают «заболевание».

Иными словами, мы сталкиваемся с типичным примером полисемии — многозначности слова. Поэтому, чтобы избежать недоразумений, под словом «инфекция» здесь будем иметь в виду процесс взаимодействия вируса (мы ведь ведем речь только о вирусных инфекциях) с хозяином; формы этого процесса могут быть различными и зависят как от свойств самого вируса, так и от особенностей хозяина. Какие же это формы?

А об этом мы с вами уже кое-что знаем. Ясно, что наиболее знакомой является острая форма инфекции, когда после заражения развивается картина заболевания. Но ведь после заражения начинается размножение вируса в организме, и организм вступает в борьбу с вирусом. Значит, еще до проявления первых симптомов болезни начинается то самое взаимодействие вируса с хозяином, которое мы теперь и определили как суть инфекции. Следовательно, всякая болезнь подразумевает инфекцию. А инфекция? Обязательно ли она приводит к развитию болезни?

Теперь мы и это знаем — нет, не всегда. Далеко не всегда. Сегодня уже никто не сомневается в том, что скрытые вирусные инфекции очень широко распространены, их могут вызывать самые разнообразные вирусы, и такие инфекции являются правилом во взаимодействии вирусов с организмом, в то время как болезнь служит исключением из этого правила.

Но и скрытые инфекции могут иметь различную продолжительность. И в этих случаях, если вирус присутствует в организме сравнительно недолго (а мы уже знаем, что под этим подразумевать), то такая инфекция называетсяинаппарантной (от французского слова inapparent — «неявный», «невидимый»). Если же речь идет о скрытой персистенции вируса, то такую форму инфекции называют латентной (от латинского слова latens — «скрытый»). На первый взгляд может показаться, что термины достаточно близки по значению и смысла в подобном разделении нет. Однако смысл есть, и немалый. Как мы увидим несколько позднее, латентные вирусные инфекции оказывают самое большое влияние, например, на рассеивание вирусов в окружающей среде, и этим они наиболее коварны. Вспомните хотя бы вирус герпеса, который человек сохраняет в своем организме в течение всей жизни.

Но почему же вирус, сформировавший в организме латентную инфекцию, не вызывает развития заболевания? Каков механизм вирусной персистенции?

Отчего и почему

Большое количество вирусов населяет нашу планету. У разнообразных хозяев формируют они латентную инфекцию; неодинаковые механизмы в отдельных случаях поддерживают вирусную персистенцию.

В 1950 г. американский вирусолог Магнус изучал размножение вируса гриппа в курином эмбрионе. Ученый обратил внимание, что при заражении эмбрионов очень большой дозой вируса в них накапливается большое количество вирусных частиц, а инфекционность при этом резко падает. Магнус объяснил это несоответствие накоплением в эмбрионе «неполного» вируса, то есть вирусных частиц, внутри которых не было нуклеиновой кислоты. Однако это оказалось не совсем так.

Позднее выяснилось, что при условии массивного заражения куриных эмбрионов вирусом гриппа накапливается урожай потомства, среди которого преобладают вирусные частицы с нехваткой (дефектом) в генетическом материале. Иными словами, в разных частицах не хватает какого-либо кусочка рибонуклеиновой кислоты, которая как раз и является генетическим материалом частиц вируса гриппа. Такие вирусные частицы, сами не способные к размножению, получили название дефектных. Их поведение напоминает собаку на сене: сами не размножаются и, находясь внутри клетки, препятствуют размножению стандартных вирусных частиц. Однако при одновременном заражении одной клетки и дефектной и стандартной частицами картина меняется — дефектные частицы начинают размножаться, используя недостающие «инструменты» стандартных частиц. Поэтому роль дефектных вирусных частиц в механизме формирования персистенции можно представить следующим образом.

Процесс последовательных заражений отдельных клеток (и в клеточной культуре, и в организме) обладает одной особенностью. Очень редко случается так, чтобы в клетке, зараженной стандартной частицей, среди накапливающегося потомства появлялась бы одна дефектная частица. Но если это все же происходит, то дефектные частицы, используя недостающие «инструменты» стандартных частиц, имеющиеся тут же в клетке, «под рукой», начинают активно размножаться и делают это значительно быстрее, чем стандартные частицы, так как у дефектных генетический материал меньше и собрать его можно быстрее. Выйдя из клетки вместе со стандартными частицами, дефектные заражают новые клетки, в которых стандартные частицы уже размножаться не смогут. Такое явление называют интерференцией, или исключением активности. Вместе с тем при одновременном заражении клеток и дефектными и стандартными частицами начинается одновременное размножение тех и других, и опять дефектные будут опережать в этом стандартные вирусные частицы. Нетрудно понять, что очень скоро среди всего потомства вируса дефектные частицы станут преобладающими и будут защищать от стандартного вируса те клетки, в которых они (дефектные) находятся. Когда между активным синтезом дефектных вирусных частиц и синтезом очень небольшого количества стандартных частиц достигается определенная пропорция, инфекционный процесс начинает протекать в латентной форме.

То, что описанные выше события протекают именно так, подкрепляется двумя серьезными аргументами. Во-первых, дефектные интерферирующие вирусные частицы обнаружены в популяциях очень многих вирусов (гриппа человека, полиомиелита, бешенства, везикулярного стоматита, лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки долины Рифт, гриппа птиц, парагриппа, обезьяньих вирусов, аденовирусов и др.); во-вторых, при ряде скрытых вирусных инфекций удалось выделить дефектные интерферирующие частицы из организмов зараженных животных или человека, а также из клеточных культур.

Недавно в Москве в Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР Л. А. Денисов привел прямые доказательства роли дефектных частиц вируса гриппа в формировании латентной инфекции. Прежде всего молодой ученый разработал метод обогащения вирусного препарата или дефектными или стандартными вирусными частицами. Затем он заразил такими препаратами вируса клеточные культуры, которые до этого даже считались нечувствительными к вирусу гриппа. И вот что было обнаружено.

При заражении клеток большой дозой вируса, обогащенного стандартными частицами, в так называемых нечувствительных клетках развивалась острая инфекция — клетки дегенерировали и погибали, а в питательную среду выходило большое количество вновь синтезированного вируса гриппа.

Если же такие клетки заражались тем же самым препаратом вируса, но маленькой дозой, то в клетках формировалась скрытая инфекция, при которой клетки продолжали хорошо размножаться, не обнаруживали ни малейших признаков заболевания и вместе с тем в питательную среду из таких клеток постоянно выделялся инфекционный вирус гриппа.

Но вот исследователь заразил клетки препаратом вируса, предварительно обогащенным дефектными частицами, и... в клетках не обнаруживаются ни признаки заболевания, ни признаки присутствия вируса. Тогда Л. А. Денисов заражает клетки таким препаратом, но очень большой дозой. И опять—та же картина. Но что интересно: после заражения клетки начали быстрее размножаться и оказались устойчивыми к заражению даже стандартными частицами вируса.

Прошло немало дней напряженного поиска, прежде чем Денисову в содружестве с молодым специалистом по электронной микроскопии А. А. Маныкиным (Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР) удалось обнаружить в клетках такой культуры рибонуклеопротеидные (рибонуклеиновая кислота, связанная с белком) структуры вируса гриппа, которые действительно были значительно короче (нехватки), чем такие структуры внутри стандартных вирусных частиц. Латентная гриппозная инфекция этих клеток была доказана!

Таким образом, эксперимент показал: изменяя в одном и том же препарате соотношение дефектных и стандартных вирусных частиц, можно получать различные формы инфекционного процесса, а присутствие в таком препарате большого количества дефектных частиц прямо ведет к латентной инфекции.

Присутствием и своеобразным действием дефектных частиц не во всех случаях можно объяснить механизм персистенции вирусов.

Мы с вами уже говорили о том, как много лет назад была открыта латентная вирусная инфекция у бактерий — лизогения, при которой дезоксирибонуклеиновая кислота (генетический материал) бактериофага объединяется — интегрирует — с хромосомой бактериальной клетки и в дальнейшем расщепляется как интегральная часть хромосомы в процессе клеточного деления.

Строгие доказательства интеграции генетического материала бактериофага с генетическим материалом бактериальной клетки и широкая распространенность таких лизогенных бактерий в природе наводили на мысль о возможности существования подобных взаимоотношений между вирусами животных и клетками животного происхождения.

В 1946 г. известный советский вирусолог Л. А. Зильбер выдвинул вирусную теорию происхождения опухолей, согласно которой вирус играет роль пускового механизма злокачественного процесса. Позднее под влиянием больших успехов в изучении лизогении Л. А. Зильбер значительно расширяет и уточняет положения теории, названной им вирусогенетической теорией происхождения опухолей, главным постулатом которой как раз и становится объединение генетического материала опухолевого вируса с генетическим материалом клетки человека или животных.

Прошло много лет, прежде чем в 1968 г. в лаборатории американского вирусолога Р. Дюльбекко было доказано, что да, действительно, два опухолевых вируса — полиомы и обезьяний ОВ₄₀ — поддерживают скрытую форму инфекции в клетках благодаря интеграции их ДНК с ДНК животной клетки. Публикации этих работ положили конец многолетним спорам о возможности для вирусов животных типа взаимодействия с клеткой, хорошо и давно известного в области бактериофагии. А спустя несколько лет интеграционный механизм был выявлен также и при латентной инфекции клеточных культур вирусами герпеса и аденовирусами.

Казалось бы, наступила пора торжества положений вирусо-генетической теории происхождения опухолей. Однако все эти находки были связаны с вирусами, генетический материал (геном) которых состоит из ДНК. И так как геном клетки представлен молекулами ДНК, то возможность интеграции двух геномов была понятной. И вот тут-то мы подходим к наиболее уязвимому месту вирусо-генетической теории: большинство-то скрытых опухолевых вирусов животных являются РНК-содержащими! И это было давно известно и, откровенно говоря, очень затрудняло объяснение возможной интеграции геномов таких вирусов с клеточным геномом.

Разрешение этого кажущегося противоречия было начато исследованиями американского биохимика Г. Темина, который еще в 1964 г. обнаружил в клетках, зараженных РНК-содержащим вирусом саркомы Рауса, синтез новой ДНК, никогда не встречавшейся в незараженных этим вирусом клетках. Позднее Темин со своим сотрудником Мизутани и одновременно и независимо от них в другой лаборатории США Балтимор открыли в составе вирусных частиц новый фермент — РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Уже само название фермента поясняет его функцию: с помощью этого фермента осуществляется построение молекул ДНК на матрице РНК. Вот такая вновь синтезированная ДНК, оказывается, и интегрирует с ДНК клетки.

Эти открытия объясняли возможность интеграции геномов РНК-содержащих вирусов с геномом клетки и таким образом окончательно доказывали справедливость положений вирусо-генетической теории происхождения опухолей, тем более что фермент РНК-зависимая ДНК-полимераза (получивший название «обратная транскриптаза», или «ревертаза») вскоре был обнаружен в составе частиц всех РНК-содержащих опухолевых вирусов.

В последние годы интеграционный механизм персистенции был обнаружен и для некоторых инфекционных вирусов, также содержащих РНК. В Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР В. М. Жданов с большим творческим коллективом показал, что в культуре некоторых клеток можно создать латентную инфекцию вирусом кори, и в этом случае длительная персистенция вируса обусловлена интеграцией генома коревого вируса с геномом зараженных клеток.

Интеграционный механизм был продемонстрирован и в клетках, около 20 лет назад зараженных вирусом клещевого энцефалита. Такие клетки, содержащие персистирующий в них вирус, были получены и поддерживались О. Г. Анджапаридзе и Н. Н. Богомоловой в Московском институте вирусных препаратов.

А теперь посмотрите, насколько важными оказались эти две модели латентных вирусных инфекций: основываясь на результатах экспериментов с клеточными культурами, В. М. Жданов и его сотрудники обнаружили интеграцию генома вируса кори с геномом клеток лимфатических узлов, костного мозга и лейкоцитов крови при тяжелом заболевании — системной красной волчанке. А совсем недавно В. М. Жданову удалось выявить подобный же механизм вирусной персистенции при затяжном течении клещевого энцефалита у человека: генетический материал вируса оказался интегрированным с геномом клеток спинного, продолговатого и головного мозга.

Однако и возможностью интеграции геномов не исчерпываются механизмы вирусной персистенции. Так, несколько лет назад в одной из лабораторий изучали длительную персистенцию вируса ящура у теленка. При этом выяснился очень интересный факт. На протяжении года из организма теленка постоянно удавалось выделять вирус, который не размножался в культуре чувствительных клеток, если их после заражения помещали в температуру 41°С, которая как раз и соответствует температуре тела теленка. Вместе с тем если же такие зараженные вирусом клетки инкубировали при температуре 37°С, то вирус в них начинал прекрасно размножаться и в конечном счете даже вызывал разрушение клеток.

А все дело в так называемых температурочувствительных мутантах. В результате мутационных изменений в геноме вируса иногда может быть затронут тот участок, который определяет образование специального фермента — полимеразы, осуществляющей конструирование вирусных нуклеиновых кислот (геномов) при размножении вируса. При этом нарушение фермента носит весьма своеобразный характер — фермент начинает плохо работать или вовсе не работает при той температуре, при которой обычно вирус хорошо размножается. Но, оказывается, фермент успешно работает в условиях пониженной температуры. Вот потому-то такие вирусные мутанты и назвали температурочувствительными.

Теперь представьте себе, что мы заразили таким температурочувствительным вирусом группу клеток и поместили культуру в обычные температурные условия. Если такой мутантный вирус будет плохо размножаться, то это приведет к накоплению в клетках вирусных «полупродуктов», а зрелого вируса, который бы имел все необходимое в своем составе, образовываться не будет. Именно такие вирусные «полупродукты» и будут персистировать в клетках. Нередко такие «полупродукты» могут привести к совершенно неожиданным последствиям.

Вот один из примеров. Реовирус вызывает у человека заболевание верхних дыхательных путей, диарею и жирный понос. Если ввести обычный штамм реовируса в мозг новорожденным крысятам, то у них вскоре развивается острый энцефалит с высокой смертностью. Если же таких животных заражают температурочувствительным мутантом реовируса, то крысята в течение нескольких месяцев выглядят совершенно здоровыми, но затем у них медленно развивается гидроцефалия, которая прогрессирует и, в конце концов, заканчивается гибелью.

Наконец, говоря о механизмах вирусной персистенции в организме, нельзя забывать, что организм оснащен целым арсеналом достаточно разнообразных противовирусных средств. Одни из них всегда готовы, всегда начеку, например, клетки белой крови (лейкоциты) и некоторые клетки стенок мелких сосудов, способные захватывать любые чужеродные для организма тела (в том числе и вирусы) и переваривать их. Другие — быстро образуются в ответ на заражение вирусом, например противовирусные антитела, интерферон.

Отсюда мы вправе заключить, что формирование вирусной персистенции в организме представляет собой результат «неудачи» деятельности защитных механизмов хозяина. Случаи такой неудачи могут быть разнообразными. Действительно, некоторые вирусы, например, обладают выраженной способностью подавлять выработку антител, как это делает вирус лимфоцитарного хориоменингита. Другие, наоборот, способствуют накоплению колоссального количества таких антител, как, например, при заражении вирусом алеутской болезни норок, но... такие антитела не обладают способностью нейтрализовать этот вирус. Третьи — «умышленно» тормозят выработку интерферона или так изменяют его, что он не оказывает своего защитного действия. А, скажем, вирус инфекционной анемии лошадей после заражения животных поселяется и персистирует только в макрофагах, и им после этого, конечно, уже не до того, чтобы очищать организм от вируса.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: