ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (Tumor Necrosis Factors, TNFs)

Семейство рост стимулирующих факторов, которое включает TNF-alpha, TNF-beta (Lymphiotoxin, LT), Остеопротегрин (Osteoprotegrin, OPG) и комплексы этих белков с разнообразными типами рецепторов - RANK, RANL (TRANCE), TRAIL(Apo-2L) и др. Все члены семейства влияют преимущественно на активность иммунной системы, играя важную роль в ответах Т- и В-лимфоцитов. TNFs рассматриваются как медиаторы воспалительных реакций различной причины и тканевой принадлежности. Некоторые представители семейства TNFs являются индукторами апоптоза, но могут также участвовать в регуляции пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

Рецепторы. TNFs относятся к трансмембранным гликопротеинам включающим, экстраклеточный домен с несколькими (от одного до шести) центрами связывания лиганда. Сигнал-трансдукторные TNFs рецепторы представляют собой три - или мультимерные комплексы, связанные дисульфидными мостиками. Биологическая активность рецепторов TNFs оказывается плеотропной, но в большинстве случаев направлена на регуляцию сохранения клеток. Рецепторы Fas(Аpo1/CD95) и TNFR I типа (p55\p60) содержат цитоплазматический домен апоптоза (DD), ответственный за включение этого процесса. Экспрессия TNFs

рецепторов регулируется цитокинами, активаторами С- и А- протеинкиназ, агентами деполяризации микротрубочек, стероидами и Са++ ионофорами.

Фактор некроза опухоли является митогеном для нормальных клеток. Специфический регион рецептора TNF, именуемый «доменом смерти» при белок-белковом взаимодействии запускает апоптический сигнал. Транскрипторный фактор NF-kB контролирует индуцируемый TNF сигнальный путь. Таким образом, про- или антиапоптическая роль TNF определяется в существенной мере присутствием (активацией) фактора NF-kB.

11.1. ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-альфа (Tumor Necrosis Factor-alpha)

Структура. Общая характеристика. Исходно экспрессируется как мембраносвязанный белок с МВ 26 кДа, который затем расщепляется TNF-alpha- конвертирующим ферментом (ТАСЕ), образуя мономер с МВ 17 кДа; последний в растворе (циркуляции) может образовывать гомотримеры.

TNF-alpha был впервые охарактеризован in vivo как противоопухолевый фактор и in vitro как цитотоксический агент для ряда трансформированных линий клеток. TNF-alpha экспрессируется в большом числе клеток, в первую очередь, в макрофагах в ответ на иммунное возмущение (бактериальные липополисахариды), вирусные паразитарные и митогенные воздействия, под влиянием других цитокинов. Отмечено участие TNF-alpha в процессах роста, дифференциации клеток и при апоптозе. Наряду с IL-1, TNF-alpha выполняет функции медиатора воспалительных процессов. Выявлена его активность как индуктора воспалительной реакции при повреждении и регенерации скелетных мышц. TNF-alpha экспрессируется в поврежденных миофибриллах, фибробластах, эндотелиальных и тучных клетках. Вероятно участие TNF-alpha в сердечно-сосудистой патологии, включая ишемическую болезнь сердца и атеросклероз.

Новая информация о биологических и медицинских аспектах TNF-α.

· TNF-alpha дозозависимо вызывает активацию макрофагов и Шванновских клеток, играя протективную роль в патологии Валлериана (Wallerian degeneration); механизм, включающий регенерацию аксонов, связан с торможением активности р38 МАР-киназы (Myers et al. 2003). Установлена роль TNF-alpha-конвертирующего фермента, который гидролизует эктодомен предшественника амилоидного бета-белка; фермент исследован в мозговой ткани человека и имеет отношение к болезни Альцгеймера (Skovronsky et al. 2001).

· Раннее и длительное после начала острого инсульта увеличение концентрации TNF- alpha в сыворотке крови больных отражает участие фактора в механизме воспалительных реакций (Intiso et al. 2004). Повышенные уровни TNF-alpha и IL-6 выявлены в плазме крови и в цереброспинальной жидкости у новорожденных, подвергшихся асфиксии (Silveira & Procianoy, 2003). Увеличенное содержание TNF-alpha и растворимого Фактора эндотелиальной адгезии (sVCAM-1) отмечено в цереброспинальной жидкости у пациентов с рассеянным склерозом (Baraczka et al. 2003). В большинстве случаев активация TNF-alpha не соответствует характеру

патологического процесса и отражает реакцию на включение провоспалительных механизмов этих заболеваний.

· Полиморфизм генов TNF-alpha и аполипопротеина Е играет существенную роль в развитии деменции, связанной с синдромом Дауна (Lucarelli et al. 2003). Полиморфизм генов TNF-alpha и TNF-beta оказывается определяющим в патогенезе церебрального инфаркта (Um et al. 2003).

· У пациентов с хронической обструктивной патологией легких увеличен уровень TNF- alpha в сыворотке крови. Неспецифическая реакция TNF-alpha на воспалительный процесс в легких связана с повышенным уровнем лептина (Calicoglu et al. 2004).

· Потребление этанола потенцирует ишемико-репефузионные повреждения в нервной ткани и увеличивает активность медиаторов воспаления. Экспрессия TNF-alpha в глиальной культуре с добавленным этанолом является следствием промотирования оксидативного стресса и подавления активности NF-kappaB, регулятора свободно-радикальных реакций в ишемизированной клетке (Liao ea, 2003).

· Выявлена активация TNF-alpha при ишемико-реперфузионном поражении печени; однако в зависимости от условий и времени активации роль TNF-alpha представляется двоякой (Teon et al. 2004). TNF-alpha связан с развитием гепатоэнцефалопатии, комплексного синдрома, вторично развивающихся при повреждении печени (Chu et al. 2001)

· С помощью антител к TNF-alpha установлена причастность фактора к хронической сердечной недостаточности, которая исследовалась на трансгенных мышах со сверхэкспрессией фактора; терапия антителами к TNF-alpha снижала проявления кардиальной патологии (Kadokami et al. 2001).

11.2. ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-бета (Tumor Necrosis Factor-beta)

Гликопротеин с МВ 25 кДа; гомология с TNF-alpha повторяется на 28%; взаимодействует с общими типами рецепторов (TNFR1 и TNFR2) со сходным профилем биоактивности. TNF-beta известен также как лимфотоксин (LT-alpha), поскольку его функции тесно связаны с этими клетками. Выявлен генетический полиморфизм TNF-beta, значимый для ряда патологий: церебрального инфаркта и myastenia gravis.

ДРУГИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

12.1. ПЛЕОТРОФИН (Pleiotrophin)

Гепарин-связывающий полипептид с МВ 18 кДа. Его синонимы – Heparin-Binding Brain Mitogen (HBBM), Heparin-Binding Growth Factor-8 (HBGF-8), Heparin-Binding Growth Associated Molecule (HB-GAM), Osteoblast-Specific Factor (OSF-1); как митоген обладает свойствами ростового фактора. Преимущественно экспрессируется в мезодермальной и эктодермальной

тканях на ранней стадии развития. Плеотрофин играет роль в соматогенезе, влияя на соотношение аксиальных и параксиальных структур (Kabasawa, 2002). Гены мРНК плеотрофина экспрессируются во взрослом организме в остеобластах, хондриоцитах, фибробластах, астроцитах, Шванновских клетках, ряде опухолей. Лиганд связывается с рецепторным тирозинфосфатазным-зета/RPTbeta белком в нейрональной ткани (Nobuaku, Masaharu, 1998). Экспрессируется в глиомах человека, играя роль ангиогенного и митогенного фактора (Mentlein, Held-Feindt, 2002). Плеотрофин участвует в промотировании воспалительных реакций; отмечена его экспрессия на ранней стадии остеоартрита и ревматоидного артрита, когда содержание фактора в синовиальной жидкости служит маркером (Pufe et al. 2003; Pufe et al. 2003a).

===========================

ЦИТОКИНЫ (Cytokines)

Полипептиды, продуцируемые многими типами клеток, активированными лимфоцитами, макрофагами, а также клетками эндотелия, эпителия и соединительной ткани. Модулируют функцию огромного большинства клеток организма, включая клетки нервной системы. Основная активность цитокинов связана с участием в клеточном иммунном ответе и процессах острого и хронического воспаления.

Классификация цитокинов. Монокины – цитокины, которые продуцируются мононуклеарными фагоцитами; аналогичные пептиды, синтезируемые в лимфоцитах – лимфокины. Кроме того, макрофаги и моноциты продуцируют Фактор, стимулирующий рост колоний (Colony Stimulating Factor 1, CSF-1). Интерлейкины – полипептиды, составляющие большое семейство цитокинов, продуцируемые клетками гематопоэза. Хемокины - подсемейство цитокинов, которые стимулируют активность и хемотаксическую подвижность лейкоцитов, и непосредственно причастны к развитию воспалительного ответа.

Цитокины регулируют следующие функции, связанные с активностью лимфоцитов:

· Рост, дифференцировка клеток (интерлейкины IL-2, IL-4; а также IL-1, TGF-beta).

· Регуляция естественного иммунитета (TGF-alpha; IL-1beta; интерфероны 1-го типа IFN- alpha, IFN-beta; IL-6).

· Стимуляция провоспалительной активности макрофагов, как следствие иммунной реакции (IFN-gamma; TGF-alpha, TGF-beta; IL-5, IL-10, IL-12).

· Регуляция хемотаксической активности лимфоцитов (большинство хемокинов).

· Стимуляция гематопоэза за счет влияния на рост и дифференцировку клеток

(различные клетки группы SCFs; IL-3, IL-7; Фактор стволовых клеток /SCF/).

· Регуляция активности нейрональных клеток (астроцитов, олигодендритов, глии) в период развития, организации нейротрансмиссии, участие в травматических и нейродегенеративных заболеваниях мозга.

Далее приведена характеристика отдельных групп цитокинов.

13.1. ХЕМОКИНЫ (Chemokines)

Структура. Рецепторы. Структурно хемокины включают четыре класса соединений (C, CC, CXC, CX3C) с МВ 8-14 кДа, различающиеся по последовательности аминокислотных остатков и включения цистеиновых остатков, “оформляющих” функциональную структуру молекулы. К цитокинам причисляют некоторые факторы роста (TGF), отличающиеся по химической структуре, но взаимодействующие с рецепторами общего с цитокинами типа.

Хемокины реагируют с семью трансмембранными рецепторами, пространственная структура которых однотипна, активируя гетеродимерные G-белки. Для большинства хемокинов трансдукторный сигнал включает торможение цАМФ и увеличение содержания внутриклеточного Са++. Далее активируется цепь сигнальных процессов (митоген- активированные протеинкиназы MAPK’s, фосфоинозитид 3-киназа, GTP-связывающие белки и

др.), которые составляют необходимую цепь процессов, приводящих к реорганизации цитоскелета и миграции клеток (Thelen, 2001).

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: