Регуляция функций мозга в норме и при патологии.

Центральное введение IL-1beta (15 нг) значительно улучшало показатели поведенческой и когнитивной активности крыс. Эффект интерлейкина сопряжен с изменениями уровня глюкокортикоидов в крови (Song et al. 2003). Эксперименты на нокаутных животных (дефицит рецептора IL-1rKO) подтверждают регуляторное участие IL-1 в процессах памяти, связанной со структурами гиппокампа. Эти данные ассоциируются с генетическими нарушениями когнитивных функций у людей при мутациях рецептора IL-1 и нарушениями пострецепторных сигнальных процессов в нейронах (Avital et al. 2003).

Интерлейкины, наряду с другими цитокинами, участвуют в организации функциональной гипоталамо-гипофизарной сети. Общий воспалительный процесс, вызываемый i.p. введением липополисахарида, вызывает активацию в гипоталамусе и гипофизе провоспалительных факторов (TNF-alpha, IL-1beta, IL-6). Эти изменения связываются с активацией системы АКТГ/кортикостерон в центральных структурах при генерализованном воспалении (Kariagina et al. 2004).

При ишемическом инсульте установлено увеличение IL-18 в сыворотке крови. У 23 пациентов наряду с признаками неврологического дефицита выявлялось повышение содержания фактора в первые сутки заболевания; контроль уровня IL-18 может быть использован для предиктивной оценки инсульта в клинике (Zaremba, Losy, 2003). В клинике острой мозговой травмы (48 пациентов) отмечалось увеличение уровня IL-1 в крови, соответствующее степени и характеру поражения (Tasci et al. 2003). В эксперименте на крысах с травмой мозга содержание IL-6 увеличивалось в первые часы, достигая максимума к концу первых суток нанесения повреждения; инфузия норадреналина, позитивно влиявшая на церебральную перфузию, стимулировала увеличение системного уровня IL-6 (Stover et al. 2003).

Постулируется роль IL-1 в качестве медиатора острых нейродегенеративных процессов и апоптоза клеток мозга, включая болезни Паркинсона, Альцгеймера и эпилепсию. В здоровом мозге экспрессия IL-1 невелика, однако она резко возрастает в ответ на локальную ишемию или системный инсульт мозга. Очевидно, IL-1 может рассматриваться в качестве одной из мишеней терапии (Allan, Pinteaux, 2003).

Описана роль IL-6 как репаративного фактора при повреждениях ЦНС; этот цитокин, активный в широком диапазоне тканей, является агонистом эффектов VEGF (Swartz et al. 2000).

См. также обзор: Робинсон, Труфакин (1999).

13.3. ФАКТОР, СТИМУЛИРУЮЩИЙ РОСТ КОЛОНИЙ

(Colony Stimulating Factor-1, CSF-1)

Относится к числу гематопоэтических цитокинов (Hematopoietic Cytokines), выполняющих функцию про- или антифакторов регуляции гематопоэза. Некоторые из представителей этой группы имеют узкую специфичность; другие, напротив, благодаря широкому спектру, перекрывают функции друг друга. В эту группу входят в общем перечне члены семейства “Colony Stimulating Factor’s (CSF), более подробно поименованные как Granulocyte CSF, Macrophage CSF, Granulocyte-Macrophage CSF, Colony Stimulating Factor-I. Наименование «Фактор, стимулирующий рост колоний» происходит от впервые открытого агента, стимулировавшего рост дифференцированных миелоидных клеток костного мозга, происходящих из общего предшественника. Относящиеся к CSFs гликопротеины включают также интерлейкин-3 (multi-CSF), интерлейкин-5, эритропоэтин (EPO), тромбопоэтин (TPO). Структурно эти цитокины относятся к классу “4-α-helical bundle” полипептидов, куда входят также Stem Cell Factor (SCF) и Leukemia Inhibitory Factor (LIF), также обладающие гематопоэтической активностью.

CSFs, как полимодальные регуляторы, участвуют в центральном контроле половой функции (регуляция активности гормонов гипоталамуса) (Cohen et al. 2002); повышенный уровень CSF-1 в сыворотке крови является предвестником преэклампсии (Hayashi et al. 2003); промотируют развитие метастазов рака груди (Sapi, 2004).

Отмечена региональная экспрессия мРНК CSF-1 и его рецептора в мозге. Активация фактора в клетках Пуркинье имеет отношение к постнатальному развитию мозга (Murase, Hayashi, 2002). Ишемия коры мозга приводит к экспрессии рецептора CSF-1R; установлена корреляция между снижением числа апоптирующих клеток в культуре и протективной активностью CSF-1 (Wang et al. 1999). Антиапоптическая роль CSF-1 связана с торможением каспазы-3 после экзайтотоксического повреждения клеток гиппокампа (Vincent, Robinson et al. 2002).

При фокальном повреждении мозга выявлена ранняя активация CSF-1 (но не Granulocyte-Macrophage CSF или интерлейкина-3) в микроглии, способствовавшая пролиферации или миграции клеток (Takeuchi et al. 2001; Hao et al. 2002). При активации микроглии в зоне отложения А-бета-амилоидного пептида в мозге мышей отмечена экспрессия рецепторов CSF-1 (Mitrasinovic et al. 2001; Vincent, Selwood et al. 2002). Эти данные ассоциируются с возможным участием CSF-1 в механизме нейротоксичности при патологии Альцгеймера в качестве протективного агента (Hamilton et al. 2002). Патология рассеянного склероза ассоциируется со сниженной активностью CSF-1 и его рецептора (Werner et al. 2002).

13.4. ЭФРИН (Ephrin)

Относится к группе хемоцитокинов, опосредующих миграцию клеток или способствующих их развитию; в первую очередь, представляет интерес влияние на ангиогенез и нервные клетки. Наименование происходит от линии клеток Erytropoiten-Producing

Hepatocellular Carcinoma, где был идентифицирован первый представитель, рецептор Eph A1. Термин EPHRIN относится к лиганду, взаимодействующему с Eph-тирозинкиназным рецептором (Eph-Receptor interacting protein). Эфрин А является гликозилфосфатидилинозитол- сопряженной молекулой, передающей трансдукторный сигнал к экспрессированным клеткам. Эфрин В – трансмембранный гликопротеин, передающий сигнал к рецепторам обеих групп. Все эфрины имеют экстраклеточную локализацию и содержат в своей структуре 125 аминокислотных остатков с 4 цистеинами. Эфрин В также имеет цитоплазматический домен, включающий 80 остатков. Средний МВ эфринов около 50 кДа. Рецепторы эфринов также подразделяются на две группы с последующими девиациями. Установлена наивысшая аффинность для взаимодействия Ephrin-А1 с рецепторами EphА1, -А2, -А3, -А4 и Eph-В1; для лиганда Ephrin-В3 - с рецепторами EphА4 и EphВ1. Лиганды Ephrin-В2 и Ephrin-В3 с рецепторами EphА1,-А2 и -А3 не связываются вообще.

Экспрессия эфринов имеет отношение к развитию отдельных нейронов и нейрональной сети. Ephrin-А3 и рецептор Eph А5 экспрессируются в «мшистых волокнах» зрелого мозга. Эксперименты с крысами, подвергнутыми киндлингу (нейрональной «раскачке») и другим эпилептогенным стимулам, показали участие эфринов в регуляции нейрональной пластичности (Xu et al. 2003; Grundwald et al. 2004). Эфрины группы В участвуют в развитии дендритного ствола аксона (Irie, Yamaguchi, 2004). Взаимодействие Ephrin-А2 с EphA’s рецепторами способствует регенерации зрительного нерва (Rodger et al. 2004). По-видимому, сигнал, передаваемый Jak/Stat белками от EphА4 включает регуляцию синтеза ацетилхолинэстеразы в мышце (Lai et al. 2004).

Имеются данные об участии эфринов в онкогенезе: сверхэкспрессия рецептора EphА2

сопряжена с интенсивной васкуляризацией при колоректальном раке (Kataoka et al. 2004).

====================

ЛИТЕРАТУРА К РАЗДЕЛУ I.

Робинсон МВ, Труфакин ВА.

Апоптоз и цитокины.

Успехи совр биол 1999;119(4):359-367.

Abbud RA, Kelleher R, Melmed S.

Cell-specific pituitary gene expression profiles after treatment with leukemia inhibitory factor reveal novel modulators for proopiomelanocortin expression.

Endocrinology. 2004;145(2):867-880.

Acheson A, Lindsay M.

Diverse roles of neurotrophic factor in health and disease. Seminars in the neuroscience 1994; 6:333-341

Ahlen K, Ring P, Tomasini-Johansson B, Holmqvist K, Magnusson KE, Rubin K.

Platelet-derived growth factor-BB modulates membrane mobility of beta1 integrins. Biochem Biophys Res Commun. 2004;314(1):89-96.

Akerud P, Alberch J, Eketjall S, Wagner J, Arenas E.

Differential effects of glial cell line-derived neurotrophic factor and neurturin on developing and adult substantia nigra dopaminergic neurons.

J Neurochem. 1999l;73(1):70-78.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: