Новая информация о биологических и медицинских аспектах NGF

· Одним из важнейших эффектов NGF служит ретроградный транспорт молекулы по аксону – от синаптической мишени-рецептора до ядра соответствующего нейрона. Экспериментальное снижение уровня NGF (введение анти-NGF антител или прерывание ретроградного транспорта по аксону) приводит к дегенерации соответствующих симпатических и сенсорных нейронов. Эта процедура, весьма легко воспроизводимая в развивающихся нейронных популяциях, выглядит по-иному в дифференцированных клетках, и нейрональная

дегенерация может быть достигнута применением длительной депривации NGF, например, путем аутоиммунизации.

Открытый более 25 лет назад этот феномен остается предметом новых исследований применительно к новым аспектам нейротрофической активности NGF. Механизм, характерный и для других представителей семейства нейротрофинов, предполагает (а) взаимодействие Фактора с фосфорилированным TrkA нейротрофическим рецептором и (б) наличие в нервной клетке специализированных сигнальных эндосом (Campenot, MacInnis, 2004). Связывающийся с TrkA нейротрофическим рецептором NGF интернализуется в сигнальных эндосомах, которые как в контейнере транспортируют его в к телу нейрона. Гипотеза «сигнальных эндосом» постулирует индукцию каскада сигнальных пептидов (Ras/pErk1/2). Блокирование ретроградной сигнализации у мышей с моделью патологии Дауна является следствием нарушения транспорта “сигнальных эндосом” (Delcroix et al. 2004).

· NGF способствует активации изоэнзимов синтазы оксида азота (NOS); ингибиторы синтазы ослабляют влияние NGF на рост холинергических нейронов. В этот механизм оказывается вовлеченной активация Ras, ведущая к фосфорилированию МАР-киназного пути, существенного для нуклеарной транслокации сигнального белка и реализации эффектов NGF в нейроне (Kalisch et al. 2003).

· Воспалительные процессы в нервной ткани регулируются соотношением провоспалительных и нейропротективных компонентов. Обнаруживаемые в поврежденных структурах ЦНС клетки иммунной системы стимулируют продукцию различных нейротрофинов, включая NGF, BDNF, NF-3, NF-4/5, и активируют тирозинкиназные рецепторы (TrkA, TrkB, TrkC). Увеличенный синтез NGF и других нейротрофических факторов, выявляемый при патологии рассеянного склероза и модельном аутоиммунном энцефаломиэлите, тормозит проявления нейроиммунологических воспалительных процессов (Villoslada, Genain, 2004). Аутоиммунная нейропротекция рассматривается как новый терапевтический подход в регуляции баланса иммунных и нейротрофических факторов в различных формах нейрональных расстройств (Tabakman et al. 2004).

· Нейротрофические факторы NGF, BDNF, NF-3, NF-4/5 увеличивают жизнеспособность и экспрессию изолированных эозинофилов из бронхиального лаважа (но не из периферической крови) пациентов с бронхиальной астмой. Очевидно, нейротрофины могут играть роль в регуляции связанных с эозинофилами воспалительных реакций при аллергической астме у человека (Nassenstein et al. 2003).

· Нейротрофины играют важную роль в патофизиологических механизмах невропатий человека. NGF является трофической молекулой для сенсорных волокон периферической нервной системы и участвует в регуляции ноцицептивных реакций. Рассмотрение роли NGF в сенсорных дисфункциях: (а) генетически обусловленных невропатий, (б) кожных (лепрозойных) невропатиях, (в) диабетических невропатиях, (г) травматических и болевых невропатиях свидетельствует о сниженной функции (экспрессии в локальных тканевых регионах) NGF и/или мутации высокоаффинного TrkA рецептора. В качестве новой терапевтической концепции

рассматривается возможность “гомеостатической терапии” нейротрофическими факторами и использование генного трансферта модифицированных молекул NGF (Anand, 2004).

· В рамках новой терапевтической стратегии рассматриваются способы увеличения уровня нейротрофинов и доставки их к местам локального повреждения нейрональной ткани. Генная терапия предоставляет возможности, которые используются для лечения нейродеструктивных заболеваний различного генеза. Эти подходы могут иметь приложение для терапевтического использования NGF в лечении болезни Альцгеймера (Tuszynski, Blesch, 2004).

· Идея генетического рецептор-опосредованного трансферта NGF рассматривается Ma et al. (2004). Разработанный вектор генной доставки рекомбинантного NGF в 9-14 раз увеличивал экспрессию TrkA рецептора клеток корешков дорзального ганглия крысы. В культуре РС12 пептид обнаруживал NGF-подобную активность в промотировании роста нейронов и их сохранения в условиях обедненной сывороточной среды.

· С информацией о противовоспалительной нейрогенной активности NGF связаны данные о роли фактора в терапии язвенных повреждений кожи и роговицы и его использования в качестве терапевтического агента (Kawamoto, Matsuda, 2004).

· NGF регулирует функцию и жизнеспособность не только нейрональных клеток. Эндотелиальные клетки аорты мыши продуцируют NGF, и этот процесс потенцируется интерлейкином-1 бета. В этих клетках также экспрессируются низкоаффинные p75(NGFR) рецепторы. Нейтрализация активности Фактора анти-NGF антителами приводит к увеличению гиподиплоидных эндотелиальных клеток, как маркера провоспалительного процесса в ткани (Tanaka et al. 2004).

· Исследование иммунореактивного NGF и p75NGFR в стенке коронарных сосудов (биопсийный материал пациентов с коронарным атеросклерозом) выявило сниженное содержание NGF, но увеличенное в окружающей субперикардиальной жировой ткани; экспрессия рецепторов и число тучных клеток в тканях было значительно увеличенным. Данные свидетельствуют о вероятной роли нейротрофических факторов в патогенезе атеросклероза и метаболического синдрома (Chaldakov et al. 2004).

· NGF очевидно оказывается причастным к развитию фатальных осложнений, связанных с синдромом Ретта. Это неврологическое нарушение, характеризующееся, в первую очередь, нарушенным соотношением интенсивного развития мозга и синаптического обеспечения (см. Riikonen, 2003), имеет высокий уровень внезапной смерти, которая развивается вследствие измененной реполяризации желудочков сердца. Уровень NGF в крови пациентов с синдромом Ретта (c увеличенным корригированным QT интервалом) оказывается пониженным, что может быть ассоциировано с измененной реполяризацией желудочков и повышенным риском кардиаритмий у человека (Guideri et al. 2004).

· Исследование кортикальных нейронов эмбрионов крыс, подвергнутых ишемическому воздействию, выявило различную роль NGF и других нейротрофинов (BDNF, NF-3) в явлениях некротической или апоптической гибели клеток (Kim et al. 2004).

· Эти данные служат дополнением к полученным ранее, где было показано, что NT-3 и BDNF, вовлеченные в процессы нейродеструкции, поначалу промотируют некроз, защищая затем оставшиеся клетки от развивающегося апоптоза. NGF, наоборот, препятствует обеим формам гибели клеток. Исследование роли NGF в аутокринной регуляции апоптоза показало его способность предупреждать гибель гранулярных нейронов мозжечка на ранней стадии дифференцировки. Использование антител подтвердило, что p75(NTR) рецептор, активно экспрессируемый в постмитотических гранулах нейронов, вовлечен в регуляцию апоптоза в ЦНС (Muller et al.1997). Апоптоз, вызываемый в культуре PC12 клеток 1-метил-4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридином (модель болезни Паркинсона in vitro), предупреждался введением NGF; при этом отмечалось торможение активации каспазы-3. Протекторное действие NGF не было связано с изменениями активности MAP-киназного пути (Chimoke & Chiba, 2001). Новый взгляд на эти процессы предлагают Fahnestock et al. (2004), которые свидетельствуют о проапоптической активности предшественника NGF в противоположность нейротрофической функции зрелой постпроцессированной молекулы.

1.2. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (BDNF)

Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа, структурно сходен с NGF; идентичность аминокислотной последовательности BDNF из свиньи и крысы свидетельствует о видовой консервативности фактора. Проведено сравнительное изучение нуклеотидной последовательности нейротрофина-3, NGF и BDNF у сумчатых австралийских животных. Данные интересны с точки зрения эволюционного "дерева" нейротрофинов у млекопитающих (Kullander K. еt al., 1997).

Общая характеристика. Подобно другим нейротрофинам, BDNF участвует в развитии и сохранении нейрональных клеток мозга, включая сенсорные нейроны, допаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки. В мозге мРНК BDNF и сам полипептид идентифицированы в гиппокампе, амигдале, таламусе, пирамидных клетках неокортекса, в мозжечке. В целом, распространение BDNF в нейроструктурах значительно большее, чем для NGF. BDNF и его мРНК обнаружены в плаценте и в периферических ганглиях.

Баланс глутаматергической и ГАМК-ергической систем контролирует уровень экспрессии BDNF. Блокада глутаматергического звена и/или стимуляция ГАМК ведет к быстрому снижению уровня мРНК BDNF. BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмиссии за счет увеличения РКС-опосредованного фосфорилирования и влияния на активность ГАМК(А) рецептора (Jovanovic et al. 2004). Повреждение холинергической и ГАМК-ергической систем перегородки гиппокампа, вызываемое унилатеральной инъекцией каиновой кислоты, приводит к полной потере СА3 пирамидных клеток, которая сопровождается значительной экспрессией мРНК BDNF в гиппокампе и коре мозга; соответственно, выявлена индукция мРНК Trk-B рецепторов в субструктурах СА3 (Venera et al. 1998).

BDNF реализует свое действие преимущественно через рецепторы Trk-В, которые экспрессируются в прогениторных клетках моторных нейронов; внесение BDNF в среду ведет к значительному росту числа мотонейронов. Продуцируемый дорзальными интернейронами BDNF стимулирует пролиферацию и/или дифференцировку предшественников мотонейронов после его антреградного транспорта по аксону и доставки к Trk-В экспрессированным мишеням. Таким образом, BDNF координирует развитие дорзальных и вентральных участков нейрональной структуры (Jungbluth et al. 1997).

С помощью рекомбинантного BDNF человека (rh BDNF) доказано существование ретроградного аксонального транспорта фактора в неокортексе и лимбической коре крыс. Ретроградный транспорт BDNF был идентифицирован в ипсилатеральной и контралатеральной коре переднего мозга, латеральном гипоталамусе, структурах locus coeruleus в и других отделах мозга (Sobreviela T. et al, 1996).

Клинические аспекты. Считается, что BDNF контролирует квантовый рилизинг нейротрансмиттеров и участвует в модуляции процессов памяти и обучения. Поскольку BDNF высвобождается из пресинаптических спинальных нейронов под влиянием болевых импульсов, постулирована его роль как медиатора центральной сенситизации при хронической боли. Экспрессия BDNF в нейронах гиппокампа предотвращает провоцируемые электровоздействием эпилептогенные судороги у крыс. Нейротрофин-3 и BDNF оказывают протективное действие при повреждениях гиппокампальных нейронов, связанных с инсультом. Выявлена экспрессия мРНК этих факторов при компрессионной травме мозга в эксперименте.

Выявлено увеличение уровня BDNF в цереброспинальной жидкости новорожденных детей, подвергшихся родовой асфиксии. Уровень NGF у таких младенцев оказался пониженным (Korhonen et al. 1998).

Содержание BDNF снижено в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера. Фактор рассматривается также как потенциальный терапевтический агент патологии мотонейронов и болезни Паркинсона. NGF и BDNF вовлечены в патологию шизофрении (см. обзор Aloe et al. 2000). Имеются данные, указывающие на возможную роль BDNF в эпилепсии. У пациентов с лобной эпилепсией выявлено 2,6– кратное увеличение уровня BDNF. Специфическая, отличная от других нейротрофинов активация BDNF коррелирует с изменениями уровня нейропептида Y (Takahashi et al. 1999). Очевидно, судорожная активность провоцирует экспрессию мРНК BDNF, который влияет на гипервозбудимость нейронов; BDNF рассматривается в качестве мишени антиэпилептогенной терапии (Binder et al. 2001).

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: