Новая информация о биологических и медицинских аспектах GDNF.

· Уровень GDNF, измеренного в материале больных паркинсонизмом, оказался существенно выше в нигро-стриатальных допаминергических нейронах (substantia nigra, caudate nucleus, putamen), нежели в мозжечке и фронтальной коре (Mogi еа, 2001). Поскольку GDNF не проходит через гемато-энцефалический барьер, его локальная доставка GDNF в полосатое тело мозга рассматривается как способ терапии болезни Паркинсона (Kirik et al. 2004). Введение 7,5-22,5 мкг/сутки GDNF в боковые желудочки мозга, черную субстанцию и скорлупу способствовало восстановлению нигростриатальной допаминергической регуляции, значительно улучшало моторную функцию, а также снижало показатели неврологического дефицита у обезьян с MPTP- повреждениями мозга. Продолженный в клинике больных паркинсонизмом этот подход (инфузия GDNF микронасосом в дорзальную часть путамен) улучшал моторные функции у пациентов (Grondin et al. 2003).

· Выявлено увеличение уровня GDNF в спинном мозге после транзиторной ишемии спинного мозга крыс. Увеличение содержания GDNF наблюдалось фазно -через 2 часа и через 72 часа после пережатия грудной аорты; протективная роль Фактора связывается с активацией астроцитов, индуцирующих его экспрессию. Аналогичные результаты были получены для BDNF, но не для NT-3 (Tokumine et al. 2003).

· Пережатие средней мозговой артерии у гипертензивных крыс приводило к увеличенной пролиферации базальных прогениторных клеток зубчатой извилины гиппокампа. Icv инфузия GDNF и IGF-1 в течение одной недели увеличивала пролиферацию на 91 и 127 %%, соответственно (Dempsey et al. 2003).

РИС 2. Основные взаимодействия лигандов с рецепторами показаны сплошными линиями; пунктиром – вторичное или мало подтвержденное связывание. Каждый из четырех корецепторов образует комплекс с Ret рецепторным тирозинкиназным центром, представляющим первичную трансмембранную субъединицу сигнальной трансдукции. Основные сигнальные реакции показаны в нижней части рисунка. Лигандное связывание может генерировать Ret-независимый сигнал при посредстве Src киназы, ассоциируемой с липидным слоем в мембране клетки.

ЛИГАНДЫ:

PI3K Akt

· Модельный инсульт, вызываемый в стриатальной зоне экзайтотоксическим воздействием, корригируется внутрижелудочковым введением GDNF; исследование рассматривается как нейрохимическая и поведенческая модель болезни Гентингтона у человека (Araujo, Hilt, 1997).

· Интратекальная инфузия GDNF предотвращает и снимает поведенческие выражения невропатической боли в эксперименте вызванные повреждением спинальных нервов. Эффект связан с блокадой тетродоксин-чувствительного натриевого канала в поврежденном участке дорзальных корешков спинного мозга. Механизм включает подавление активности пуринергических рецепторов Р2(Х3) и увеличение активности нейропептида Y и галанина в клетках корешков. Инфузия GDNF также предотвращает вызываемое перевязкой нерва развитие тактильной гиперчувствительности и гипералгезии (Wang et al. 2003). На двух моделях невропатической боли (перевязка седалищного и спинального нервов) выявлен сниженный уровень GDNF в L4-L5 зонах дорзального ганглия на поврежденной стороне. Интратекальная инфузия GDNF подавляла чувствительность к болевым стимулам. Таким образом, дефицит GDNF и в афферентных ноцицептивных системах могут быть причиной болевых невропатий (Nagano et al. 2003).

· Уровень GDNF мРНК в полосатом теле существенно понижен у крыс, зависимых от кокаина. Трансплантация GDNF-экспрессирующих астроцитов в полосатое тело и N.accumbens приводила к снижению наркотической потребности (Green-Sadan et al. 2003).

· Выявлена роль GDNF как модулятора апоптоза, вызываемого ишемией нервных клеток. Нейропротективный механизм GDNF осуществляется за счет модуляции активности NMDA рецепторов (Nicole et al. 2001). В экспериментах на молодых и возрастных крысах показано, что GDNF препятствует гибели нигральных допаминовых нейронов, вызываемой 6- гидрокситриптамином (Fox, 2001).

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: