ДРУГИЕ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

4.1. МИДКИН (Midkine, MK)

Представитель семейства нейротрофических и гепарин-связывающих факторов. Полипептид с МВ 13 кДа, включающий два домена, связанных дисульфидными мостиками; основная биологическая активность мидкина зависит от С-концевого домена. Активная форма MK составлена двумя димерами (Iwasaki еа, 1997; см. также обзор Muramatsu 2002). По структуре и биологическим свойствам сходен с плеотрофином: промотируя рост, миграцию, и переживание различных типов клеток. По-видимому, играет немаловажную роль в нейрогенезе

и органогенезе. Как и для плеотрофина рецептором для МК служит протеин- тирозинфосфатаза-зета (PTPzeta). Экспрессия МК служит маркером различных опухолей человека; при ишемическом повреждении мозга также отмечается увеличенный уровень фактора. Мидкин, как новый представитель нейротрофинов, представляет интерес с точки зрения терапии нейродегенеративных заболеваний. За последние пять лет мидкину посвящено около 150 публикаций.

У пациентов с ишемическими повреждениями мозга выявлено повышенная иммунореактивность МК в астроцитах в ранний период патологии на фоне развивающегося отека. На более поздней стадии в гипертрофированных и фибриллярных астроцитах это увеличение отсутствовало. По-видимому, МК играет определенную роль в репаративных процессах ишемизированного мозга (Wada et al. 2002). При кратковременной ишемии переднего мозга крыс отмечена экспрессия МК в нейронах коры и гиппокампа; максимальная активность фактора выявлена на 4-е сутки повреждения. Клетки, экспрессирующие МК, были сосредоточены в затронутых ишемией СА1 пирамидных клетках.

Молекулярный механизм биологической активности мидкина связан с подавлением апоптоза в нейрональных клетках Р12. МК активирует экстрацеллюлярные сигнал- регулируемые киназы (ERK 1 и ERK 2). Ингибитор МАРК киназы (PD98059), блокируя активацию ERK’s, предотвращает трофическую нейропротективную активность мидкина (Owada et al. 1999).

Экспрессия мидкина, ассоциируемая с фетальным и постнатальным развитием легких, модулируется глюкокортикоидами и ретиноидами. Эти данные были получены на нокаутных мышах с дефицитом гормонов (Kaplan et al. 2003; Matsuura et al. 2002). Экспрессия мидкина в тубулярном эпителии почек связана с ишемической реперфузионной патологией почек; данные указывают на возможную роль МК как хемотаксического фактора, индуцирующего активность лейкоцитов, хемоаттрактантного белка-1 моноцитов (МСР-1) и провоспалительного белка макрофагов (MIP-2) (Sato et al.2002).

=================

РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

# ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ

(Fibroblast Growth Factor, FGF)

# ПОДСЕМЕЙСТВО ЭПИДЕРМАЛЬНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА

(Epidermal Growth Factor, EGF)

# ПОДСЕМЕЙСТВО ИНСУЛИНОПОДОБНОГО РОСТОВОГО ФАКТОРА

(Insulin-like Growth Factors, IGF)

# ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА СОСУДОВ

(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

# ТРОМБОЦИТАРНЫЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР

(Platelet-derived Growth Factor, PDGF)

# ТРАНСФОРМИРУЮЩИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

(Transforming Growth Factors)

# ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ

(Tumor Necrosis Factors, TNFs)

# ДРУГИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ.

===========================

ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (Fibroblast Growth Factor, FGF)

К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor”) традиционно закрепилось за всей группой. Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе. К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.

Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16-24 и 15-18 кДа.

В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.

Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro. FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС. 3представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.

Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.

Характеристика других представителей семейства FGFs.

FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF. В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.

FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.

FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39 % гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.

FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов. МВ 23 кДа.

FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.

FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется в мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.

РИС 3. РЕЦЕПТОРЫ FGF , ИХ ЛИГАНДЫ И ЭКСПРЕССИЯ В ТКАНЯХ

41

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: