Структура. Общая характеристика PDGF.

PDGF - термостабильный, гепарин-связывающий полипептид, состоящий из неидентичных А и B цепей с МВ 14 и 17 кДа, соответственно. Цепи образуются как соединенные дисульфидными мостиками гомодимеры или как гетеродимеры, в виде трех изоформ: PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB. Впервые обнаружен в тромбоцитах и в сыворотке крови как митоген фибробластов, а также в клетках гладких мышц и в культуре глии. Экспрессируемый в тромбоцитах PDGF накапливается в альфа-гранулах, откуда при

свертывании высвобождается в кровь. PDGF рассматривается как хемоаттрактант для фибробластов, гладкомышечных клеток, моноцитов и нейтрофилов. Мишенью для отдельных популяций мезенхимных и нейроэктодермальных прародительских (progenitor) клеток являются PDGF и их рецепторы, опосредующие передачу сигнала роста и развития (см. обзор Betsholz, 2003). Одна из функций PDGF как митогена относится к процессам репарации и заживления ран: присутствие PDGF, наряду с TGF-α и IGF-I, выявлено в свежем раневом элюате человека. PDGF фигурирует совместно с FGF-2, ILGF и KGF в списке соединений, используемых в современной терапии (Grazul-Bilska et al. 2003).

Рецепторы PDGF (PDGFR), изотипы α- и β-, стимулируют активность тирозинкиназы и структурно относятся к проонкогенным белкам c-fms и c-kit. Alpha- PDGFR активируются PDGF- A или PDGF-B лигандами, однако beta- PDGFR активируется только PDGF-B. Связывание лиганда с одной из субъединиц рецептора ведет к его гомодимеризации или гетеродимеризации и последующему фосфорилированию. Физиологические ответы, опосредуемые через эти два типа рецепторов, существенно отличаются. В последние годы были открыты формы PDGF-C и –D, которые экспрессируются в почках и, взаимодействуя с PDGF α- и β- рецепторами, участвуют в пролиферации мезанглиальных клеток; имеют отношение к нефрогломерулопатии (Hudkins et al. 2004).

PDGF синтезируется в нейронах и астроцитах в пределах всей ЦНС. Различия в локализации типов рецепторов и изотипов PDGF определяют разнообразие регуляторных пара- или аутокринных эффектов Фактора. PDGF, влияя на прогениторные клетки олигодендроцитов, стимулирует их дифференцировку и созревание. Наряду с FGF-2, Тромбоцитарный фактор PDGF-АВ способствует переживанию, миграции и дифференцировке миелинобразующих олигодендроцитов субвентрикулярной зоны бокового желудочка и стриатума (Lachapelle et al. 2002).

Новая информация о биологических и медицинских аспектах PDGF

· Экспрессия PDGF и его рецепторов в стволовых клетках свидетельствует о митогенной функции в ранней фазе дифференциации нейронов с увеличением пула развивающихся клеток (Erlandsson et al. 2001). PDGF-BB участвует в реорганизации цитоскелета клеток различного типа за счет увеличения поверхностно активных характеристик бета-интегрина (Ahlen et al. 2004).

· В мозге пациентов после ишемического инсульта установлена экспрессия мРНК изоформ PDGF в белом веществе пренумбры; PDGF-BB и его рецепторы экспрессировались в микрососудах эндотелия, свидетельствуя о промотировании ангиогенеза в постишемический период. Установлены сроки и места экспрессирования PDGF-В и PDGFR-β после ишемической окклюзии средней церебральной артерии. По-видимому, активации этого рецептора принадлежит ключевая роль в ремоделировании сосудов в пораженной ишемией зоне мозга (Renner et al. 2003). Активация мРНК PDGF в стриатуме и черной субстанции животных после локального повреждения мозга введением 6-гидрокситриптамина указывает на участие PDGF в регуляции допаминергических структур (Funa et al. 1996). Предполагается, что активация PDGF

и других ростовых факторов при повреждении мозга ограничивает апоптоз за счет поддержания транспорта глутамата в глии (Figiel et al. 2003). У мышей с генетически «удаленным» PDGF-В не выявляется реакция на повреждение в тех регионах гиппокампа и передней коры, где Фактор нормально экспрессируется (Enge et al. 2003).

· Совместно с ангиопоэтином-1 и TGF-beta, PDGF-В участвует в регуляции взаимодействия эндотелиальных и гладкомышечных сосудистых клеток. PDGF-В стимулирует экспрессию ангиопоэтина-1, фактора васкулярного ремоделирования и через индукцию MAPK/ERK пути способствует синтезу TGF-beta в гладкомышечных клетках. В то же время стимуляция эндотелиальных клеток этими факторами тормозит экспрессию PDGF-В. Речь идет, таким образом, о двунаправленной регуляции васкулярного гомеостаза, связанной с PDGF-В, ангиопоэтином-1 и TGF-beta (Nishishita, Lin, 2004). Антитела к рецепторам PDGF вызывают атрофию интимы при моделировании рестеноза у обезьян (Englesbe et al. 2004). Физиологическая функция PDGF-А и PDGF–В в сосудистой стенке, реализуемая через альфа- рецепторы PDGF, контролируется эстрогеном; протективное действие гормона относится также к IGF-1 (Savolainen-Peltonen et al. 2004). PDGF играет важную роль в структурных изменениях кровеносных сосудов после трансплантации сердца: выявляемая в первую неделю после операции экспрессия PDGF и его рецептора может служить прогностическим показателем риска развивающейся инфекции или отторжения (Sack et al. 2004).

· PDGF, наряду с TGF-beta, EGF и VEGF, и их рецепторы играют немаловажную роль в васкуляризации опухолей мозга, включая глиомы и менингиомы. Торможение сигнальных путей, которые включают эти ростовые пептиды, рассматривается как возможность терапии опухолей мозга (см. обзор Nieder et al. 2003). При исследовании нейробластом PNET-типа (primitive neuroectodermal tumours) выявлена экспрессия в большинстве из них рецептора PDGFR-β, активируемого тромбоцитарным фактором PDGF-С (Andrae et al. 2002). В клетках глиобластомы выявляется экспрессия PDGF-C и –D; торможение связывания этих лигандов с рецепторами (препарат СТ52923) блокировало сигнальные процессы во всех линиях глиобластом и предотвращало развитие глиомы (Lokker et al. 2002).

ТРОМБОЦИТАРНЫЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ

(Platelet-Derived Endothelial Cell Growth Factor, PD-ECGF)

Митоген эндотелиальных клеток с МВ 45 кДа; впервые выделен из тромбоцитов человека. В противоположность FGF, не связывается с гепарином и не стимулирует пролиферацию фибробластов. Хемотаксичен в отношении эндотелиальных клеток аорты быка, но не способствует миграции гладкомышечных клеток. Вовлечен в ангиогенез развивающихся васкулярных систем (хориоалантоидные мембраны цыпленка) и опухолевых клеток мышей. Идентичен по активности тимидинфосфорилазе, которая катализирует ключевые реакции ангиогенеза. Экспрессируется в опухолях, однако, как и VEGF, не играет существенной роли в начальной стадии онкогенеза легких.

ТРАНСФОРМИРУЮЩИЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

Семейство ростовых факторов, структурно схожих с семейством эпидермального фактора (EGF); включает несколько подсемейств, из которых выделяются два основных: TGF- alpha и TGF-beta факторы. Выявлены у многих видов позвоночных и беспозвоночных животных.

10.1. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ РОСТОВОЙ ФАКТОР-альфа

(Transforming Growth Factor-alpha)

Структура. Общая характеристика. Секретируемый полипептид с МВ 5,5 кДа, включающий 50 аминокислотных остатков; структурно на 30% повторяет гомологию EGF и содержит шесть цистеиновых остатков. Впервые выделен из культуры трансформированных ретровирусом фибробластов. Относится к семейству эпидермальных факторов роста; TGF- alpha экспрессируется в моноцитах, кератиноцитах, во многих опухолях, а также в плаценте, в почках, гипофизе. В ряде случаев активность TGF-alpha потенцируется другим фактором семейства – TGF-beta, действующего через тот же рецептор. Синтез Ростового фактора фибробластов (FGF) в астроцитах гипоталамуса регулируется TGF-alpha при участии эстрогена (Galbiati et al. 2002). мРНК TGF-alpha детектирована на всех стадиях развития ЦНС, что указывает на его аутокринно-/паракринную функцию в контроле дифференцировки и роста фетального и неонатального мозга. Участвует в астроглиозе после экспериментального повреждения мозга и во время нейродегенерации.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: