Новая информация о биологических и медицинских аспектах BDNF

BDNF рассматривается как регулятор генерализованных физиологических процессов, связанных с адаптацией организма к окружающей среде, реализацией ментальных и когнитивных функций. Молекулярный и физиологический механизмы определяются, очевидно, способностью BDNF модулировать синаптическую пластичность, регулировать активность

различных нейротрансмиттерных систем и индуцировать необходимое течение сигнальных трандукторных реакций.

· Экспрессия мРНК BDNF, тестируемая на фоне торможения глутаматергической нейротрансмиссии (введение ингибитора NMDA рецепторов МК-801), способствовала развитию пространственной памяти у крыс линии Sprague-Dawley. Данные свидетельствуют о значении нейротрофической поддержки активности глутаматергической регуляции в процессах обучения и памяти (Kesslak et al. 2003). Исследование когнитивных реакций на людях возраста 18-72 лет (Winconsin Card Sorting Test) выявило значение полиморфизма гена BDNF для реализации префрональной когнитивной функции. Данные свидетельствуют о лучшем уровне теста у субъектов с Val/Val BDNF генотипом в сравнении с генотипом Val/Met BDNF (Rybakowski et al. 2003).

· Поскольку BDNF и NGF участвуют в регуляции пластичности допаминергических, холинергических и серотонинергических нейронов, утрата их функционального содержания в специфических регионах мозга служит причиной развития депрессии и шизофрении. На модели депрессии, исследуемой на Finder- чувствительной и – Finder- резистентной линиях мышей, выявлены повышенные содержания BDNF и NGF во фронтальной коре самок и в зрительной коре самцов. Электроконвульсивная стимуляция, хроническое потребление лития – воздействия, используемые в терапии депрессий и шизофрении, приводили к изменениям содержания BDNF и NGF в гиппокампе, передней коре, зрительной коре и в полосатом теле. Антипсихотические вещества (галоперидол, рисперидон, оланзапин) влияли на изменения уровня BDNF и NGF в отделах мозга (Angelucci et al. 2004).

· Установлена положительная связь между генетическим полиморфизмом

BDNF и аффективными биполярными нарушениями ЦНС. Вещества, которые потенцируют развитие маниакальных состояний, также увеличивают уровень BDNF. Экспрессия BDNF ассоциируется с индукцией “мшистых” образований в измененных нейронах. Постулируется связь между экспрессией BDNF и патологией маниакальных расстройств (Tsai, 2004). Исследования на крысах, которым инъецировали BDNF в вентральную зону N.accumbens, показали резкое укорочение латентного периода покоя, отражающего депрессивное состояние животного (Eisch et al.2003). Используя гибридизацию in situ, были определены изменения мРНК BDNF у крыс молодого и зрелого (22 месяца) возраста после предлагаемой физической нагрузки и/или применения антидепрессивной терапии. Уровень мРНК BDNF в некоторых регионах гиппокампа и в зубчатой извилине значительно увеличивался. Отмечались регионарные различия экспрессии мРНК BDNF у этих двух групп крыс, отражающие значение нейротрофической регуляции для сохранения физиологического статуса в различные периоды жизни (Garza et al. 2004).

· В связи с информацией о сниженном уровне BDNF в полосатом теле больных паркинсонизмом исследуется значение полиморфизма BDNF Val66Met для начального периода заболевания. В исследованных японской, китайской и западной популяций получены несовпадающие результаты; данные, однако, являются основанием для рассмотрения других

генетических вариантов BDNF, ассоциированных с симптоматикой болезни Паркинсона (Hong et al. 2003).

· Об адаптивной роли экспрессии BDNF в периферических системах свидетельствуют результаты, выявившие его повышенную активность в легких и в сердце у животных, подвергнутых гипергравитационным воздействиям. Данные рассматриваются в свете новых доказательств участия нейротрофических факторов в регуляции нейропластичности, рассматриваемой на уровне генерализованных адаптационных процессов (Antonelli et al. 2002; Francia et al. 2004).

· Результаты свидетельствуют о связи между экспрессией нейротрофических факторов и нейрофизиологической регуляцией бодрствования (Dolci et al. 2003). Выявлена экспрессия BDNF мРНК в гиппокампе крыс, подвергнутых процедуре нарушения сна. Активация BDNF носила преходящий характер и в целом отражала нейрогенную реакцию на внешний стрессорный стимул (Fujihara et al. 2003).

· Участие BDNF в регуляции программируемой гибели нейронов (апоптоз) подтверждено на первичных кортикальных клетках, обработанных метамфетамином. BDNF предупреждал провоцируемую гибель нейронов, блокируя активацию Akt-зависимого каскада, ведущего к апоптозу (Matsuzaki et al. 2004). Антиапоптическая активность BDNF и Инсулинового ростового фактора (IGF) была исследована на культуре гранул мозжечка в среде с низким содержанием

К+; действие этих факторов связано с индукцией р38 МАРК и c-Jun каскада как механизма

торможения апоптоза; при этом эффект IGF оказывался существенно большим (Yamagishi et al. 2003).

Приведенные обзор свидетельствует о весьма значительном спектре физиологически функций, в регуляции которых оказывается задействованным BDNF. Будучи связан с активностью других звеньев нейротрансмиттерной регуляции, BDNF на базисном уровне обеспечивает контроль нейрональной пластичности, реализуемый в определенных локусах ЦНС. На этой основе обеспечивается регуляторное участие BDNF в адаптивных реакциях (гипергравитация, стрессорные стимулы), высших когнитивных процессов в мозге, а также при психоневрологических расстройствах и заболеваниях типа патологии Паркинсона. Очевидно, не следует уповать на “исключительность” BDNF: многие из аспектов его деятельности в мозге и в организме в целом оказываются отрывочными, но уже сейчас заметны тенденции использовать полученную информацию не только для объяснения разнообразной феноменологии нейрохимической регуляции, но и для разработки новых терапевтических подходов.

1.3. НЕЙРОТРОФИН-3 (NT-3)

Химическая характеристика. NT-3 образуется из макромолекулярного предшественника и является полипептидом, включающим 119 аминокислотных остатков. Его структура на 50 % соответствует гомологии NGF и BDNF. Полипептидная цепь NT-3 содержит 6 остатков цистеина, образуя три дисульфидных мостика, совершенно соответствующих структуре NGF.

Общая характеристика. NT-3 обладает активностью, характерной для остальных членов семейства нейротрофинов. Он стимулирует развитие и жизнеспособность нейрональной популяции, промотирует дифференцировкуу клеток. Кроме того, NT-3 модулирует функцию проприоцептивных 1а афферентных нейронов, передающих информацию от периферических мышечных волокон к мотонейронам.

В период развития мозга NT-3 экспрессируется в больших количествах, чем NGF и BDNF; у взрослых крыс высокая концентрация NT-3 выявлена в структурах гиппокампа и мозжечка.

Наряду с NGF нейротрофин-3 участвует в эмбриональном и постнатальном развитии симпатических нейронов. Нейтрализация активности факторов специфическими антителами ведет к апоптозу этих клеток.

Помимо участия в постнатальном развитии нервных клеток, NT-3 способствует регуляции трансмиттерных функций и жизнеспособности нейронов взрослого мозга. NT-3 увеличивает выживаемость допаминергических нейронов мезэнцефалона и предотвращает дегенерацию норадренергических клеток Locus ceruleus.

NT-3 специфически экспрессируется в клетках, соседствующих с аксонами дорзального спинного ганглия; отсутствие NT-3 ведет к потере большинства этих нейронов, прежде чем аксон “прорастает” к своей мишени.

Развитие мышечной дегенерации связывается с недостаточной экспрессией мРНК NT-3. Способность NT-3 промотировать репарацию поврежденных клеток может иметь терапевтическое приложение.

Функции NT-3 реализуются при участии рецепторов протеинкиназы типа Trk-C.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: