|
|
Факторы, определяющие избирательностьСуществует три основных фактора (механизма) определяющие избирательность действия вещества: 1) различия в распределении (соединение может избирательно накапливаться в различных клетках, органах и т.д)., 2) биохимические факторы (вмешиваться в биохимические процессы, происходящие в живых организмах), 3) цитологические (соединение может взаимодействовать с цитологическими структурами, существующими только в определенных видах клеток и организмах). 1. Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Например, сильная опушенность сорняков по сравнению с культурными злаками или относительно большая (в расчете на единицу веса или объема) уязвимая поверхность тела насекомых по сравнению с млекопитающими приводит к большой площади контакта распыляемого агента с вредным видом. Этот тип избирательности основывается на различии в распределении и накоплении. Агент, токсичный как для полезных, так и для вредных клеток, накапливается только в последних. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов. Примеры: 1) Обработка посевов пшеницы 10%-м раствором серной кислоты из расчета 13000 л/га убивает сорняки, не повреждая растений пшеницы. Листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверхность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая, поэтому серная кислота скатывается с побегов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, нежные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся у основания растения, тогда как точка роста двудольных — на верхушках побегов, где они оказываются более уязвимыми. 2) Тетрациклины, применяемая для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, накапливаются преимущественно в клетках бактерий. 3) Иод избирательно накапливается в щитовидной железе. В зависимости от дозы йод может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать ее, вызывая возникновение опухоли. 4) Гризеовульфин накапливается у человека только в ороговевших клетках — эпидермисе, волосах и ногтях. Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей, поскольку у грибов гризеофульвин блокирует митоз. Следует помнить, что распределение ксенобиотиков (лекарственные препараты, гербициды и т.д.) связано с коэффициентом распределения. В ряде случаев стараются получить вещества (лекарственные препараты), обладающие способностью накапливаться вблизи нужных клеток-мишеней (реципиентов). Примеры методов, позволяющих создать высокую концентрацию действующего вещества в нужном месте: 1) Кусочек специального пластика, пропитанного лекарственным веществом, прикрепляют к участку тела, где это вещество должно проявить свое действие. 2) Две израильские фирмы разработали безинъекционный метод лечения сахарного диабета первого типа: больному на запястье прикрепляется губчатый пластырь, из которого инсулин непрерывно поступает через кожу в кровяное русло. 3) Для предотвращения зарастания днища кораблей морскими ракушками его покрывают резиновыми полосками, пропитанными органическими соединениями олова. 2. Избирательность, обусловленная биохимическими различиями. Многие биохимические процессы у всех живых существ: одинаково протекают во всех клетках катаболические процессы, а также процессы гликолиза; аденозинтрифосфат служит универсальной «валютой» в энергетическом, обмене. Однако даже в разных тканях одного организма биохимические процессы протекают неодинаково. А Биохимические различия качественного характера. Избирательность действия ксенобиотика 1) определяется различиями в процессах его биотрансформации, 2) зависит от его влияния на тот или иной биохимический процесс, который имеет место у чувствительного организма, но отсутствует у организма устойчивого (или не столь чувствительного к данному веществу). В связи с успехами биохимии в настоящее время установлен целый ряд соединений, действие которых определяется протеканием метаболических процессов в клетке и организме в целом. Так, известны 1) вещества, ингибирующие начальные стадии синтеза ДНК; вещества, взаимодействующие с ДНК (ингибиторы, останавливающие как ее репликацию, так и транскрипцию); вещества, разрушающие ДНК. 2) вещества − ингибиторы синтеза РНК, белков, ферментов, 3) вещества − ингибиторы различных путей катаболизма (метаболизм азота и фосфора), метаболизма углеводов, липидов, цикла трикарбоновых кислот, транспорта электронов и т.д. Примеры избирательности, основанные на биохимическом действии ксенобиотиков: 1) Сульфаниламиды обладают антибактериальным действием, что обусловлено нарушением ими синтеза ДНК через ингибирование синтеза дегидрофолиевая кислоты − предшественника кофермента, необходимого для биосинтеза тимина и всех пуриновых оснований. Причина избирательного действия: у млекопитающих отсутствует фермент, синтезирующий дегидрофолиевую кислоту, поэтому они толерантны к сульфаниламидам, а у патогенных бактерий отсутствуют мембранные белки, с помощью которых дегидрофолиевая кислота попадает в клетки млекопитающих из пищи. 2) Механизм инсектицидного действия ДДТ связан с его способностью блокировать ионные каналы у холоднокровных животных. Избирательность действия ДДТ обусловлена тем, что при температуре тела теплокровных, не образуется донорно-акцепторной связи между бензольными кольцами препарата и противоположно заряженной поверхностью мембраны около устья ионного канала. У птиц под воздействием ДДТ нарушается кальциевый обмен, вследствие чего яичная скорлупа оказывается более тонкой. Такие яйца при насиживании раздавливаются, и птицы не выводят птенцов. ДДТ подавляет фотосинтез у водорослей. Пример биохимической избирательности, связанный с процессом биотрансформации, когда устойчивый организм способен разрушать ксенобиотик до нетоксичных соединений, а чувствительный — не способен: растения кукурузы обезвреживают гербицид симазин, гидролизуя в его молекуле хлор в положении 2 до гидроксигруппы. Если ксенобиотик не обладает токсичностью и превращается в токсическое соединение уже в самих организмах, после чего убивает их; то в таких ситуациях любой организм, не способный осуществлять это превращение, будет устойчив к данному веществу. Так, механизм избирательного действия большинства самых эффективных фосфорорганических инсектицидов основан на метаболических превращениях. В процессе биотрансформации, которая происходит у насекомых, эти соединения становятся более токсичными, тогда как в организмах млекопитающих эти инсектициды превращаются в менее токсичные производные. Особый интерес представляют случаи избирательно протекающих метаболических реакций, отличающих человека от большинства других млекопитающих, но именно в этих различиях кроются опасности неудач при переходе от опытов на лабораторных животных к лечению людей. Б Избирательность действия ксенобиотиков, обусловленная количественными различиями в метаболических процессах Даже в тех случаях, когда у двух видов используются одинаковые метаболические пути, между ними могут существовать количественные различия, например в способности к накоплению или метаболизму. Человек, например, в 15 раз более чувствителен к действию атропина, чем кролик. Однако для него безвредна доза стрихнина, убивающая столько кроликов, что их общий вес превосходит вес человека. Синильная кислота в безопасной для человека концентрации мгновенно убивает собаку. Различия можно обнаружить и у одной особи. Например, глутаминсинтетаза почек крысы в 10 раз быстрее перерабатывает свой субстрат, чем фермент-аналог из ее мышцы. В опухолевых (раковых) клетках клеточный цикл протекает быстрее, чем в здоровых, поэтому они более чувствительны к действию лекарственных препаратов, вмешивающихся в синтез нуклеотидов. 3. Цитологические различия как основа избирательного действия. Известно, что строение клеток у животных и растений различно. У растений нет нервной системы и мышечных клеток. Поэтому фосфорорганические соединения, блокируя проведение нервного импульса, поражают насекомых, но не приносят заметного вреда растениям. На этом основана весьма система химической защиты растений от насекомых. У растений, в отличие от животных, имеются клеточная стенка, хлоропласты и механизмы, осуществляющие фотосинтез. Разработаны многочисленные гербициды, избирательно нарушающие процесс фотосинтеза на стадии реакции Хилла и, следовательно, совершенно безвредные для млекопитающих. К широко распространенным гербицидам, действие которых основано на ингибировании реакции Хилла, относятся фенил мочевины, триазины, урацилы и др. У растения, грибы, бактерии клеточная стенка значительно отличается по химическому составу. Клеточные стенки многоклеточных растений состоят из микрофибрилл целлюлозы различной длины, включенных в амфотерный матрикс из целлюлозы и пектинов. Клеточная стенка грибов представляет собой мозаику из различных углеводов с отдельными включениями липидов и белков. У дрожжей клеточные стенки состоят из глюкана (полиангидрид глюкозы) и маннанпротеинового комплекса, компоненты которого соединены между собой дисульфидными связями. Стенка грамположительных бактерий примерно наполовину состоит из муреина; остальная ее часть представлена тейхоевой кислотой. Стенка грамотрицательных бактерий устроена сложнее − муреин с наружной стороны покрыт мембраной, состоящей из липопротеидов и монополисахоридов; в стенках отсутствует тейхоевая кислота. Действие некоторых антибиотиков обусловлено нарушением различных стадий биосинтеза клеточной стенки бактерий. Так, механизм противомикробного действия бензилпенициллина заключается в образовании ковалентной связи с ферментом, в норме образующим поперечные сшивки в муреине на последней стадии биосинтеза. В результате этого растущая бактерия теряет способность строить новую стенку и погибает. Различие функций организма существует и внутри клеток благодаря наличию компартментов, отделенных друг от друга избирательно проницаемыми мембранами, в которых одновременно протекают различные взаимоконкурирующие реакции. Метаболические реакции, протекающие в определенном порядке при участии ферментов в отдельных компартментах на поверхности раздела фаз и на мембранах органелл, могут подавляться различными ксенобиотиками. Таким образом, цитологические различия во многом обеспечивают избирательность действия веществ. 4. Свойства самого ксенобиотика, в частности степень ионизации, оказывают большое влияние на избирательность его действия. Ионы не образуют с местами связывания ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрываться. Поэтому для поддержания активного центра в насыщенном состоянии необходимо, чтобы в растворе, окружающем место связывания (рецептор), постоянно присутствовал избыток данных ионов. Из свойств, отличающих ионы от неионизированных молекул, которые определяют избирательность действия, можно отметить: а) ковалентную реакционную способность (образование и разрыв ковалентных связей); б) адсорбцию на поверхности и в) проникновение (транспорт) через мембраны. Разрыв ковалентных связей ферментами сильно влияет на избирательность действия агентов, так как при этом они могут превращаться в более активные или, наоборот, инертные вещества. При неспецифической адсорбции нейтральные молекулы адсорбируются сильнее, чем ионы. Это происходит потому, что ион гидролизуется сильнее, чем соответствующие неионизированные молекулы, которые в этом случае легче вытесняются из воды. Специфическая адсорбция свойственна гидрофильным веществам. Так, в результате притяжения к противоположно заряженным участкам поверхности ион будет адсорбироваться сильнее, чем неионизированная молекула. Проникновение ксенобиотиков в клетку зависит от типа мембраны. Причины затруднения прохождения иона через липопротеидную мембрану: 1) ионы имеют относительно большую величину вследствие гидратации; 2) заряд ионов совпадает по знаку с той частью белковой поверхности, к которой он приближается (что приводит к отталкиванию), либо противоположен ему (что приводит к фиксации). Незаряженные молекулы с малой молекулярной массой обычно легко проникают через мембраны. Известно, что ионы могут также хорошо проникать в клетки при наличии в мембранах ионных каналов, систем активного транспорта (АТФаз) и др. Избирательность действия в этом случае зависит не только от степени ионизации молекулы ксенобиотика, но и от типа мембраны, через которую вещество поступает внутрь клетки.
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: ©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|