Связь между структурой ксенобиотиков и их биологической активностью

Выявление связи между химической структурой, физико-химическими свойствами вещества и его биологической активностью позволяет

· предсказывать и прогнозировать последствия попадания ксенобиотика в организм, в биосферу

· способствует осуществлению драгдизайна.

Драгдизайн − целенаправленный синтез в фармокологии веществ (проектирование лекарств) с заданными свойствами

Говоря о связи структура-активность, следует иметь в виду, что

структура означает строение вещества, определяющее все его физические и химические свойства; активность — это взаимодействие вещества с центрами-мишенями, с наблюдаемым физиологическим эффектом.

Для анализа связи между структурой вещества и его биологической активностью используются различные физические и химические характеристики вещества.

Физические характеристики, изучаемые при установлении соотношения структура-активность:

Ø молекулярная масса вещества,

Ø плотность,

Ø молекулярный объем,

Ø критическое давление,

Ø коэффициент теплопроводности,

Ø теплоемкость,

Ø поверхностное натяжение,

Ø вязкость и др.

Как правило, биологическая активность ксенобиотика коррелирует с его способностью определенным образом распределяться между липидной и водной фазами.

Для предсказания биологического эффекта неизвестного вещества необходимо

В идеальном случае: сравнить структуру его молекулы и строение молекул всех важнейших веществ, обладающих заданной нами активностью (или токсичностью) (практически осуществить не возможно).

На практике к анализу привлекаются лишь некоторые основные вещества, обладающие характерным проявлением биологической активности.

Наиболее эффективные яды — это соединения, являющиеся аналогами природных биорегуляторов.

Факторы, определяющие биологичекую активность ксенобиотиков:

1) структурное сходство молекул ксенобиотика и природного биорегулятора;

2) модифицирование ксенобиотиком молекул ферментов (или других биологически активных соединений), участвующих в регуляции активности природного биорагулятора, приводящее к изменению этой активности.

Пример 1. Распространенный гербицид 2,4-Д (дихлорфеноксиуксусная кислота) по структуре близок фитогормону индолилуксусной кислоте (ИУК), регулирующей ростовые процессы у растений.

гербицид 2,4-Д индолилуксусной кислоте (ИУК),

Оба вещества — производные уксусной кислоты, содержащие ароматический заместитель.

Попадая на листья, 2,4-Д легко поглощается, вызывает регуляторные расстройства и в эффективных концентрациях приводит к гибели растения.

Поскольку злаковые (вообще однодольные) оказались устойчивее к действию 2,4-Д, чем двудольные, его и стали применять для борьбы с сорняками

Пример 2. Фосфорорганические инсектициды «работают» под ацетилхолин, осуществляющий передачу импульса между нервными клетками или нервной и мышечной клетками.

Ацетилхолин

Молекулы ацетилхолина (отработавшие) расщепляются ферментом холинэстеразой:

В молекуле холинэстеразы в катаболическом акте наиболее важную роль играет определенная гидроксильная группа, к которой на мгновение присоединяется эфирная группа ацетилхолина:

После завершения расщепления молекулы ацетилхолина продукты реакции отделяются от фермента (!!!).

Многие фосфорорганические соединения вида

также способны взаимодействовать с гидроксилом холинэстеразы, но они образуют с ним прочную, не поддающуюся расщеплению связь:

Модифицированный таким образом фермент уже не может выполнять свою функцию — гидролиз ацетилхолина, что вызывает блокирование передачи нервных импульсов — паралич.

Так, зная, что хлорофос является сильным нервно-паралитическим ядом по отношению к насекомым, можно было предположить, что таким действием будет обладать и дихлофос.

Ацетилхолин

Хлорофос Дихлофос

Фосфорорганические инсектициды

При оценке «близости» структуры и свойств нового соединения с каждым из исследованных соединений необходимо:

· определить более точно характер действия (наличие или отсутствие которого должно быть предсказано);

· располагать сведениями о проявлении соответствующего действия соединениями известной структуры.

Модификации, вызывающие сдвиг биологической активности, обычно разделяют на две группы:

1) модификации, связанные с изменением сродства молекулы к мембранактивным структурам (рецептору),

2) модификации, нарушающие развитие реакции системы на образование комплекса вещество-рецептор.

Сродство молекулы любого вещества (в т.ч. ксенобиотика или его метаболита) к рецептору (активному центру) связано с определенными элементами ее пространственной структуры, обеспечивающими взаимную комплементарность рецептора и агониста.

Внутренняя активность ксенобиотика определяется преимущественно природой функциональных групп (присутствием в некоторых положениях ароматического радикала, кислотной группы, гидрофобной группы и т.п.).

Следует иметь в виду, что молекулы многих веществ имеют в растворе несколько стабильных конформаций, причем для осуществления акта взаимодействия с активным центром необходима лишь одна из них (или немногие).

Поэтому возникает необходимость выявления биологически активной конформаций ксенобиотика.

Под конформацией молекул следует понимать различные пространственные формы молекулы, возникающие при изменении относительной ориентации отдельных ее частей в результате внутреннего вращения атомов или групп атомов вокруг простых связей, изгиба связи и т.д.

Некоторые показатели связи между структурой веществ и их биологической активностью:

· гидрофобность (липофильность), определяемая соотношением в структуре молекулы гидрофобных и гидрофильных групп. ионизация;

· содержание галогенов в молекуле ксенобиотика. Замена атомов водорода в молекуле вещества на атомы галогенов увеличивает устойчивость данного соединения;

· конформация молекул.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: