Процессы связывания молекул ксенобиотика с мембранными центрами

Кривая развития процесса образования комплекса эффектор−рецептор имеет S-образную форму

Для интерпретации рассматриваемых зависимостей введено понятие биофазы — компартмента, содержащего рецепторы и находящегося в контакте со средой.

Рис. Схема процесса взаимодействия эффектора с рецепторными структурами (модель биофазы). Биофаза находится в непосредственном контакте с компартментом, являющимся источником эффектора.

Допускается существование комплексов лиганд—рецептор с любыми стехиометрическими коэффициентами. Могут, например, существовать многовалентные места связывания (рецепторы), образующие комплексы RAn путем последовательного присоединения лигандов.

Если присоединение каждой последующей молекулы лиганда зависит от количества ранее связанных с активным центром (рецептором) молекул, то имеют место кооперативные эффекты (например, связывание каждым рецептором двух молекул).

Кооперативность бывает

q отрицательной, если присоединение каждой последующей молекулы затрудняется вследствие «посадки» предыдущей;

q положительной, если присоединение каждой последующей молекулы облегчается вследствие «посадки» предыдущей.

Рис. Скэтчардовские графики связывания эффектора с мембранактивными центрами: положительная (1) и отрицательная (2) кооперативность

Пример положительной кооперативности:

Каждая из субъединиц молекулы гемоглобина (состоит из четырех субъединиц: двух α- и двух β-цепей) может связывать одну молекулу кислорода.

Оказалось, что сродство к кислороду отдельного центра связывания (гема) тем выше, чем больше других центров связывания уже занято молекулами кислорода.

Развитие биологического ответа

Развитие реакции биологического ответа на химический раздражитель рассматривается как некоторая функция количества образованных комплексов.

Чаще всего эта зависимость линейная, т.е. реакция пропорциональна количеству занятых рецепторов (справедливо в случае малых концентраций эффектора).

Для большинства процессов зависимость ρ (Z) представляется выпуклой кривой, все менее возрастающей с увеличением Z и выходящей в конце концов на плато.

Антагонизм ксенобиотиков

При рассмотрении механизмов развития биологической реакции под действием двух или нескольких различных ксенобиотиков воз­можно три ситуации: аддитивность, синергизм и антагонизм.

Аддитивность - отсутствие влияния одного ксенобиотика на ха­рактер действия другого, т. е. биологическая реакция является суммой эффектов, вызываемых каждым веществом.

Синергизм - усиление биологического ответа при совместном дей­ствии ксенобиотиков по сравнению с эффектами, вызываемыми каж­дым веществом в отдельности.

Антагонизм — наоборот, ослабление или подавление биологическо­го эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием от­дельных агентов.

Наибольший интерес с точки зрения развития биологического от­вета при взаимодействии ксенобиотиков с мембранами и их влияния на живые системы представляет такое явление, как антагонизм, при­чем механизмы, лежащие в основе этого эффекта, могут быть самыми разнообразными.

По месту воздействия на цепь событий, начинающихся с примене­ния агониста и заканчивающихся наблюдаемым биологическим эф­фектом, антагонисты могут быть разделены на несколько классов. Схема такой таксономии приведена на рис. 3.5.

Рассмотрим вкратце отдельные типы проявления антагонистиче­ского действия ксенобиотиков.

Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с агонистом, приводящим к инактивации последнего. Подобные взаимо­действия можно представить в простейшем случае в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е: с константой диссоциации К_в = С_А * С_в / С_Е, где С_А, С_в и С_Е - концен­трация агониста, антагониста и продукта реакции соответственно.

Химический антагонизм является конкурентным взаимодействием, снижающим кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» между антагонистом и рецептора­ми за связывание с агонистом.

Реакция нейтрализации антагониста может оказаться необратимой (например, используемые препараты содержат ферменты, осуществ­ляющие деградацию агониста).

Конкурентный антагонизм проявляется обычно в тех случаях, ко­гда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биологической реакции.

Выражение для концентрации агонист-рецепторных комплексов (Z_A) в условиях равновесия впервые получено Гаддумом:

где Q - наличие мест связывания; С_А, С_в - концентрации эффектора; К_А и К_в - константы диссоциации комплексов агониста и антагониста соответственно.

Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношения между частич­ным и полным агонистами. Пусть лиганд А₂ так же, как и агонист А₁, способен вызывать определенную биологическую реакцию, но облада­ет более низкой внутренней активностью, т. е. равные концентрации лиганд-рецепторных комплексов Z_A1 и Z_A2 вызывают неравные реак­ции: р (Z_A1) > p (Z_A2). Очевидно, что образование дополнительных комплексов Z_A2 усиливает реакцию при относительно низких концен­трациях агониста А₁.

Однако при высоких концентрациях полного агониста А₁ реакция снижается вследствие вытеснения А₁ с части мест связывания менее эффективным агонистом А₂. Таким образом, частичный агонист про­являет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуа­лизм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких — ослабляет.

Несколько усложняется схема конкурентных отношений агониста и антагониста в рамках модели «двух состояний рецептора». Предпо­лагается, что взаимодействие с агонистом стабилизирует активиро­ванное состояние рецептора R*, а образование комплекса с антагони­стом стабилизирует неактивное состояние R. Частичные агонисты могут взаимодействовать с различными константами равновесия К_А и К_А* как с одной, так и с другой формой рецептора, стабилизируя то состояние, которое было у рецептора в момент образования комплек­са. Внутренняя активность определяется, таким образом, отношением констант К_А и К_А*.

Совместное действие агониста А и агониста В, образующего ком­плексы с инактивированной формой рецепторов (константа диссоциа­ции К_в) может происходить по схеме:

Неконкурентный антагонизм реализуется по механизму, аналогич­ному аллостерическим эффектам при ферментативном катализе. Взаи­модействие неконкурентного антагониста с собственными рецептора­ми не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор. Обычно рас­сматривают неконкурентный антагонизм, уменьшающий стимул, вы­званный образованием агонист-рецепторных комплексов, или сни­жающий способность эффекторной системы реагировать на данный стимул. Антагонизм, приводящий к уменьшению внутренней активно­сти агониста или обобщенно к изменению форм зависимости p(Z), называют метакоидным. Возможен, однако, и другой тип неконкурент­ных отношений, при котором занятие антагонистом неконкурентного центра (рецептора антагониста) вызывает некоторые изменения рецеп­тора агониста, приводящие к снижению его сродства к агонисту. Такой антагонизм называют метаффиноидным.

Функциональный и физический антагонизмы. Функциональный ан­тагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и ан­тагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывает­ся противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

Совершенно сходным образом определяется понятие физического антагонизма, который вызывается противоположным физиологиче­ским действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.

Пример первого: антагонизм между действием ацетилхолина и норадреналина на гладкую мускулатуру кишечника; второго - влияние на кровяное давление вазодиляторов и лекарств, стимулирующих дея­тельность сердца (в случае рассмотрения сердечно-сосудистой систе­мы как единой эффекторной системы).

Между физическим и функциональным антагонизмами не сущест­вует принципиальных различий. Условное разграничение функцио­нального и физического антагонизмов может основываться на измене­нии знака наблюдаемого эффекта с увеличением концентрации агони­ста. Например, при различных сочетаниях концентраций вазадилитатора и сердечного стимулятора может быть в принципе достигнуто как понижение, так и повышение давления крови. Подобная способность агониста изменять знак наблюдаемого эффекта, указывающая на отно­сительную независимость двух рецептор-эффекторных систем, более характерна для физического антагонизма. С другой стороны, в случае функционального антагонизма обычно считают, что эффект, противо­положный наблюдаемому (например, сокращение полностью расслаб­ленной мышцы), невозможен.

Функциональный и физический антагонизмы могут быть представ­лены в виде следующей общей схемы:

где R₁ и R₂ - рецепторы агониста и антагониста; р_А и р_в - результати-рующие субэффекты в рецептор-эффекторных цепях А и В; р_АВ - пер­вый субэффект, величина которого зависит от стимула в обоих цепях; р_ав - наблюдаемый эффект.

Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацию ком­плекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать ком­плекс с рецептором, не занятым агонистом. Бесконкурентный антаго­низм, таким образом, предполагает наличие двух процессов:

Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агони­стом (т. е. в отсутствие резерва рецепторов уменьшает максимально достижимую реакцию), и снижает константу диссоциации этого ком­плекса (т. е. увеличивает сродство агониста к рецепторам, оказывая действие, противоположное конкурентному антагонизму).

Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонист-рецепторным комплексом представляется возможным лишь в том слу­чае, когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора.

Убедительных доводов в пользу существования этого типа антаго­низма пока не получено.

Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допус­кающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса:

Смешанный антагонизм формально эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях. Выражение для концентрации комплексов (Z_A) имеет вид:

В случае относительно низкого сродства антагониста к активному комплексу (к_в2 > к_в1) преобладают признаки конкурентного антагониз­ма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам (к_в2 < к_в1) способствует проявлению бесконкурентного антагонизма.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: