Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков

Эти факторы могут быть:

ü генетическими −относятся видовые различия и различия внутри одного вида.

ü физиологическими,которые влияют на мета­болизм − относятся возраст, пол, состояние питания, заболева­ния ит.д.

ü факторы окружающей среды: стресс из-за неблагоприятных условий, облучение ионизирующей радиа­цией, окислительно-восстановительный потенциал (ОВП), наличие других ксенобиотиков.

ü природа (структура) ксенобиотиков.

Так,неблагоприятные внешние условия приводят к увеличению микросомального окисления, а ионизирующая радиациявызывает угнетение гидроксилирования стероидов.

Хорошо известно активирование метаболизма чужеродных соединений введением других ксенобиотиков − медикаментов, пестицидов и полициклических углеводородов (явление лекарственного синергизма и толерантности, индукция ферментов к канцерогенезу).

Ксенобиотики оказывают стимулирующий эффект путем увеличения количества микросомальных ферментов, в том числе цитохрома Р-450 и НАДФ-Н-цитохром-с-редуктазы.

Это может происходить вследствие увеличения поверхности мембраны, скорости синтеза ферментов и уменьшения скорости их распада.

Известен ряд лекарственных препаратов, которые подавляют микросомальный метаболизм ксенобиотиков, продлевая тем самым действие многих лекарств.

Имеется много данных по зависимости скорости метаболических превращений от природы вещества.

Многие из ароматических углеводородов содержатся в сырой нефти и каменном дегте известны как канцерогены.

Основная реакция в их метаболических превращениях — это реакция гидроксилирования (сопровождаеется введением молекулы воды, образуются дигидролы).

Даже для ряда близких по структуре многоядерных углеводородов скорость метаболизма изменяется более чем в двадцать раз.

Таблица 1. Скорость метаболизма некоторых многоядерных ароматических углеводородов микросомами печени крысы

Микросомальные препараты из печени крыс могут дехлорировать в окислительных процессах галогеналкилы, образуя спирты и (или) карбоновые кислоты.

У некоторых соединений (например, 1,1-дихлорэтан, 1,1-дихлорпропан и 1,1,2-трихлорпропан) дехлорирование протекает очень легко, тогда как другие вещества очень устойчивы к этому превращению. Скорость реакции дехлорирования повышается, если хлорированный атом связан с одним атомом водорода.

Экспериментальные данные показывают, что родственные вещества метаболизируются оксидазой микросом печени крыс, обладающей смешанной функцией, с разной скоростью.

Такие изменения активности обусловлены ограниченной доступностью активных мест на поверхности фермента и стериохимическими свойствами субстрата.

Кроме того, на скорость реакции могут влиять изменения плотности электронов в молекуле субстрата, вызываемые различными заместителями. Если это верно, то наблюдаемые изменения скоростей реакции можно объяснить соответствующими структурными и физическими параметрами молекул субстрата, т.е. существует взаимосвязь между структурой и биологической активностью вещества.

НЕОРГАНИЧЕСКИЕ КСЕНОБИОТИКИ

О метаболизме чужеродных неорганических веществ известно мало по сравнению с органическими. С помощью высокочувствительных аналитических методов, таких как активационный анализ, показано, что в тканях обычно присутствуют в следовых количествах многие металлы, хотя их биологическая функция, если таковая имеется, не всегда известна. Поэтому, как уже отмечалось, их не относят к ксено­биотикам, и больше внимания уделяется именно органическим соеди­нениям. Тем не менее, в настоящее время уже известны реакции транс­формации отдельных неорганических соединений, происходящие в живых организмах.

Нельзя также не считаться и с тем фактом, что многие металлы способны образовывать с органическими веществами хелатные соеди­нения и другие комплексы. Эти комплексы, как правило, являются для организма чужеродными, хотя бы на первом этапе их поступления. Не исключено, что при последующем распаде хелатобразованного ком­плекса составляющие его агенты окажутся также ксенобиотиком для определенных организмов.

В последнем случае эти чужеродные соединения подвергнутся ме­таболическим превращениям (в случае органических ксенобиотиков). Рассмотрим примеры трансформации неорганических соединений.

Металлы в живой клетке

Живые организмы нуждаются в катионах металлов, обеспечиваю­щих протекание многих жизненно важных процессов. Более того, мно­гие из этих металлов необходимы для всех форм жизни. К ним отно­сятся:

а) тяжелые металлы (кобальт, медь, железо, марганец, молибден, цинк и в меньших количествах хром, ванадий, никель и свинец);

б) легкие металлы, обычно встречающиеся в большом количестве (кальций, магний, калий и натрий).

Медь, железо, молибден, кобальт и иногда марганец принимают участие в окислительно-восстановительных процессах; действие цин­ка, магния и марганца связано с процессами гидролиза и переноса групп; кальций играет наиболее важную роль при создании гибких или жестких структур, а также может инициировать реакцию, вызывая по-видимому, структурные изменения (подобное действие иногда прояв­ляет и магний), является вторичным мессенджером. Натрий и калий, благодаря их распространенности, служат переносчиками заряда; они очень слабо связываются и поэтому могут быстро обмениваться. Когда речь идет о тяжелых металлах, то многие из них необходимы в следовых количествах. Повышенные же их концентрации в организ­ме вызывают токсические эффекты.

Токсическое действие чужеродных металлов часто обусловлено ан­тагонизмом катионов. Так, например, свинец — известный нейротоксин, вытесняет кальций из некоторых отделов нервной системы и тем самым препятствует выделению нейромедиаторов. В 1960 г. широко распро­странившееся загрязнение восточного побережья Японии кадмием в сочетании с низким уровнем поглощения кальция привело к развитию у людей мучительной болезни - одной из разновидностей остеомиелита. Выяснилось, что причина этого заболевания - антагонизм кадмия и кальция.

С другой стороны, известны случаи синергического действия ме­таллов. Например, показано, что внесение отдельных металлов в кон­центрациях, соответствующих предельно-допустимым (Канада, США), в культуру водорослей хлорелла, сценедесмус и других не влияло на рост клеток, тогда как их смесь сильно подавляла рост, даже при более низких концентрациях. Число таких примеров достаточно велико.

Относительно концентрационных эффектов металлов следует под­черкнуть, что реакция (р) организма на тяжелые металлы является двухфазной (рис 7.1).

Если организм получает слишком мало металлов, ему наносится тяжелый ущерб. Это объясняется тем, что в организме содержится множество ферментов, которые могут функционировать только в при­сутствии тяжелых металлов, хотя бы в следовых количествах. Однако если организм получает слишком много металла, то наступает вторая фаза, связанная с токсическим действием избыточного количества.

Примером такой двухфазной реакции может служить действие ме­ди на овес: как избыточное, так и недостаточное количество этого ме­талла наносит вред процессам его роста и развития (см. рис. 7.1).

Рост микроорганизмов также часто зависит от концентрации одно­го или нескольких катионов металлов в питательной среде: следует избегать как избыточных, так и недостаточных концентраций, так как в любом случае рост будет заторможен.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: