ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЕВОМУ РОСТУ

Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся перечисленные ниже.

•Аномалии генов репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.

•Дефекты генов-супрессоров опухолевого роста.Например, при синдроме Ли-Фромени (#151623 выявляется дефект белка p53 (*191170; 17p13.105–p12, ген TP53 [P53]); при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы – делеция 18q21.1(гена-супрессора опухолевого роста MADH4); при множественном канцероматозе в различных опухолях с высокой частотой встречается потеря гетерозиготности (*601728, 10q23, дефект гена MMAC1 [PTEN]) – в 10q23. Продукт гена подавляет рост клеток опухоли, противодействуя эффектам тирозинкиназы и может регулировать распространение клеток первичной опухоли и метастазов

•Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие. Например, снижение экспрессии E-кадгерина (*192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO) – один из главных молекулярных механизмов дисфункции системы межклеточных спаек, распространения и метастазирования раковой опухоли.

•Другие генные и хромосомные дефекты.Известно,что по меньшей мере 4 локуса вовлечёны в патогенез наследственного рака молочной железы (BRCA1 (113705, 17q), BRCA2 (600185, 13q12–q13), ген TP53 (191170, 17p) и ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X), мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы. Хромосомные аберрации выявлены при семейном кишечном полипозе толстой кишки (5q), семейном полиэндокринном аденоматозе, лейкозах. Различные аномалии в хромосомах 8 и 9 обнаруживаются при многих наследственных формах меланом кожи.

ХимическиЕ канцерогенЫ

По данным ВОЗ, более 2/3 случаев злокачественных опухолей человека вызвано химическими факторами среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25–30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2–нафтиламин, бензидин, 2–аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис–(хлорметил)–эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:

Органические химические канцерогены

•Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)

Максимальной канцерогенной активностью среди ПАУ обладают 3,4‑бензпирен, 20‑метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

•Гетероциклические ароматические углеводороды.

В эту группу входят, например, дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

•Ароматические амины и амиды.

К ним относятся 2–нафтиламин, 2–аминофлюорен, бензидин и др.

•Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них — диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

•Аминоазосоединения

Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.

•Афлатоксины–продукты метаболизма плесневых грибов (производные кумаринов), в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ).

•Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены

Неорганические канцерогенные вещества, в зависимости от их происхождения, относятся к двум группам: экзо- и эндогенным.

•Экзогенные канцерогены: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

•Эндогенные канцерогены.Эти соединения образуются в организме в результате физико‑химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются жёлчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ Рис 18 01Основные классы химических канцерогенов»

Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико‑химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами (рис. 18–1):

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ Рис 18 02Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ»

Рис.18–1.Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ.

Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. По–видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к её трансформации в опухолевую.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы часто называют протоонкогенами). Возможны два варианта взаимодействия: геномный и эпигеномный.

•Геномный механизмзаключается в точковой мутации протоонкогена.

•Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции

Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

– осуществляется экспрессия онкогена,

– происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой.

– формируется новообразование.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: