Ультраструктурная патология

Экзогенная и эндогенная альтерация сопровождается рядом стандартных - типовых

нарушений в деятельности разных ультраструктур клетки.

3.5.1. Мембранопатии ПМ проявляются в виде функциональных «мягких» нарушений, вызванных недостатком или избытком регуляторных сигналов и структурных нарушений в виде мембранных микроразрывов и кластеров в ходе их «жесткой» альтерации. Во всех случаях повреждения ПМ развивается цепь взаимосвязанных последствий в виде:

- недостаточности функций ионных насосов и каналов;

- утраты физиологических трансмембранных градиентов;

- избыточного входа в клетку ионов натрия и воды;

- избыточного входа ионов кальция в клетку;

- набухания клетки;

- активации мембранных фосфолипаз;

- образования эйкозаноидов из арахидоновой кислоты;

- нарушений метаболизма и функций клетки.

Универсальные последствия «мягкой» альтерации наиболее ярко проявляются в клетках возбудимых тканей: нервной и мышечной - усилением или ослаблением их деятельности. Например, функциональное снижение активности Na, K-насоса ПМ сопровождается повышением внутриклеточного входа ионов Na и клетки становятся более возбудимыми. Они быстрее деполяризуются и становятся источником патологических электрических разрядов. Такие разряды в корковых двигательных нейронах, нередко вызывают судорожные припадки, а в миокарде - внеочередные сокращения отделов сердца – экстрасистолы. Снижение активности Са-насоса ПМ сопровождается повышением внутриклеточного входа ионов Са. В миоцитах они избыточно активируют миозин (Mg-зависимую, Са-активируемую миозиновую АТФ-азу), стимулируя их сокращение, но тормозя релаксацию (расслабление). В сердечном цикле такое явление формирует неполную диастолу с последующим снижением объема систолического выброса, в резистивных сосудах – повышение их тонуса и гипертензию, в бронхах – тонический спазм мускулатуры и астму (удушье). Чрезмерный вход ионов Са в нейроны стимулирует выброс ими в синаптическую щель избытка нейромедиаторов, что может существенно изменить нормальное функциионирование исполнительных клеток и стать патогенным.

Ионы Са являются также универсальными активаторами мембраносвязанных ферментов - фосфолипаз А, осуществляющих гидролиз мембранных фосфолипидов с высвобождением из них свободной арахидоновой кислоты. Эта жирная кислота служит источником БАВ - эйкозаноидов, играющих в клетке роль вторичных метаболических и функциональных мессэнджеров. В физиологических условиях эйкозаноиды никогда не накапливаются в клетках, всегда синтезируясь по мере сияминутной надобности. При избыточном же образовании они экспортируются за пределы клетки, где функционируют как локальная медиаторная система немедленной клеточной реакции на повреждение. В зависимости от концентрации медиаторные эффекты эйкозаноидов могут носить как защитный, так и повреждающий характер. Например, в невысокой концентрации простагландины - PGЕ2 и простациклин (PGl2) расширяют артериолы и увеличивают локальный кровоток, улучшая питание клеток и тканей. В высокой концентрации PGЕ2 повышает капиллярную проницаемость для белков плазмы, способствуя образованию внеклеточного отека, а в костной ткани он же ститмулирует декальцификацию костей и развитие остеопороза. Медиаторные эффекты эйкозаноидов могут различаться в зависимости от места их образования. Например, в очаге воспаления лейкотриены активируют положительный хемотаксис лейкоцитов, обеспечивая, таким образом, локальную антибактериальную защиту, но они же вызывают бронхоспазм у астматиков и коронароспазм у больных ишемической болезнью сердца. Спектр эйкозаноидов, производимых разными клетками в ответ на одно и тоже повреждение, сильно отличается. Он также варьирует в одних и тех же клетках в зависимости от активности оксигеназ и доступности их исходного субстрата – арахидоновой кислоты. Например, у индивидов с дефектом циклооксигеназы, употребление пищевых продуктов богатых насыщенными жирными кислотами, смещает равновесие арахидоновых каскадов в сторону производства лейкотриенов. Лейкотриены инициируют бронхоспазм и удушье, что часто ошибочно трактуется как пищевая аллергия. Наоборот, пополнение диеты ω-3 ненасыщенными жирными кислотами повышает продукцию арахидоновых метаболитов с антисклеротическими, антиагрегационными (антитромботическими) свойствами, что рекомендуется превентивной (профилактической) медициной.

Стандартным результатом «жесткой» мембранной альтерации является неконтролируемый поток в клетку и из нее органических и неорганических субстратов. При чрезмерном внутриклеточном поступлении этих веществ повышается осмолярность цитоплазмы и, по этому осмотическому градиенту в клетку из интерстиция перемещается вода. Развивается клеточная гипергидратация, сопровождающаяся набуханием самой клетки, всех ее ультраструктур и, финально, их разрывом и лизисом. Подобная картина наблюдается также при полном и необратимом прекращении деятельности мембранных ионных насосов ПМ.

Мембранопатии гладкого эндоплазматического ретикулума(ГЭР) сопровождаются инактивацией мощного мембраносвязанного ферментного комплекса, представляющего собой дезинтоксикационную систему клетки. Недостаточная активность ее энзимов - цитохром Р450-содержащих оксидаз, ухудшает обезвреживание эндогенных биорегуляторов, токсичных метаболитов и ксенобиотиков (в том числе лекарств). Снижается также активность ферментов гликолиза (бескислородного этапа метаболизма глюкозы) и синтеза углеводов и жиров.

Мембранопатии шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР) сопровождаются отсоединением от них рибосом. В результате нарушается транспортировка белков от места их сборки. Накапливаясь в цитоплазме, белки повышают ее онкотическое давление и способствуют внутриклеточной гипергидратации – отеку.

Мембранопатии пластинчатого комплекса Гольджи сопровождаются нарушением «упаковки и маркировки» (гликозилирования и фосфорилирования) синтезированных на рибосомах белков, а также их транспортировки по внутриклеточным маршрутам и на экспорт. В виде различных сложных комплексных соединений - мукополисахаридов и липопротеидов белки накапливаются в лизосомах, которые образуются здесь же в пластинчатом комплексе. Дальнейшее использование белковых продуктов затрудняется, что способствует формированию, так называемых, болезней накопления (лизосомальных болезней). При этой патологии в первую очередь страдают наиболее зависимые от белковых субстратов клетки – нейроны и макрофаги, что на организменном уровне чаще всего проявляется нарушениями психомоторного развития и иммунитета.

Мембранопатии лизосом сопровождаются выходом в цитозоль пероксидов и более 40 ферментов, вызывающих аутолиз клетки и субклеточных структур.

Мембранопатии митохондрийсопровождаются набуханием органоидов и снижениемаэробного синтеза главной «энергетической валюты» клетки – АТФ. Это сопровождается ухудшением всех видов функциональной активности субклеточных структур и самой клетки. Ослабление биологического окисления в митохондриях происходит не только при их прямом повреждении, но и в результате снижения активности их окислительно-восстановительных ферментов: например, при дефиците витаминов (В2, РР, Q10) и микроэлементов (Fе, Сu) или действии ингибиторов ферментов тканевого дыхания – мочевины, сероводорода, сульфитов, цианидов и др. Наконец, мутации в митохондриальных генах, кодирующих полипептиды ферментов, вызывают ферментопатии и этим разрывают цепь биологического окисления, формируя «митохондриальные болезни». В конечном счете, любой вариант повреждения митохондрий и дефекты окисления субстратов неизбежно ведут к энергодефициту и снижению функционального потенциала клеток.

3.5.2. Повреждения цитоскелета происходят всегда при клеточной альтерации, придавая свою специфику формирующейся патологии. Наиболее ранимым элементом цитоскелета являются промежуточные филаменты, которые, фиксируя органоиды в цитоплазме, обеспечивают им связь между собой, а также с ядерной и плазматической мембраной. Разрушение промежуточных филаментов нарушает форму клеток и все способы их движения. Страдает внутриклеточное перемещение органоидов (например, хромосом при митозе) и включений (например, гранул с медиаторами к синаптичнской щели). Нарушается распространение сигналов управления и расстраивается метаболизм клетки. Ослабление межклеточных контактов способствует метастазированию (в злокачественных опухолях). Падает активность фагоцитоза, пиноцитоза и хемотаксиса клеток. Повреждения актиновых и миозиновых филаментов вызывают нарушения процесса сокращение – расслабление и поддержания мышечного тонуса.

3.5.3. Повреждения ядерных рецепторов, которые связаны со специфическими последовательностями ДНК, сопровождаются нарушениями ее транскрипции. В результате страдает синтез структурных и ферментных белков, что опосредует дальнейшие структурные и метаболические расстройства в клетке.

Однонитевые разрывы и мутации ДНК являются достаточно «нежными» и немедленно активируют ряд типовых защитных механизмов, исправляющих до 95% ее дефектов. Если все же эти дефекты не устраняются, или возникают в самих механизмах защиты, то развивается наследственная (гаметическая) или ненаследственная (соматическая) генетическая патология.

Двунитевые разрывы ДНК и более грубые повреждения клеточного ядра - конденсация его хроматина – кариопикноз, распад на глыбки – кариорексис и растворение - кариолизис - являются для клетки летальными.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: