Последствия нарушений адренергической и холинергической рецепции

Таблица 3

3.3.2.СПОЛ. Во всех живых организмах постоянно образуются так называемые «активированные кислородные метаболиты» (АКМ) (Рис.3).

Рис.3

Они осуществляют ряд жизненноважных функций, регулируя интенсивность окислительно-восстановительного метаболизма, клеточного ответа на различные информационные сигналы, липидный состав биомембран и активность мембраносвязанных ферментов, процессы клеточной пролиферации и дифференциациии, фагоцитоз.

Процесс универсального эндогенного повреждения - СПОЛ начинается с избыточного образования АКР - активных кислородных радикалов: супероксидного анион радикала (О^-2), синглетного кислорода (¹О₂), перекиси водорода (Н₂О₂), гидроксильного радикала (НО^•), пероксинитрита (ОΝОО) и др. Избыточная генерацияАКР индуцируется самыми разнообразными экзогенными факторами: ядами, токсинами микроорганизмов, лекарственными препаратами, гипероксией, повышенной температурой, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым облучением, магнитными полями и т.п. АКР отнимают электроны у различных органических молекул, запуская цепной процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов, белков и нуклеиновых кислот. Главным субстратом СПОЛ является арахидоновая жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов клеточных мембран. В ходе СПОЛ образуются многочисленные липопероксиды, дополнительно повреждающие биомембраны с образованим в них микроразрывов и простейших неуправляемых каналов. АКР и липопероксиды также сшивают белки через их сульфгидрильные группы, инактивируя ферменты и рецепторы. В ДНК они вызывают мутагенез с последующим цитостатическим, тератогенным и канцерогенным эффектами. Процессы пероксидации становятся разрушительными при несостоятельности антиоксидантной защиты клетки.

3.3.3.Чрезмерная активация фосфолипазы А2 приводит к похожим на СПОЛ последствиям. В физиологических условиях этот мемраносвязанный фермент умеренно активен и обеспечивает образование из арахидоновой кислоты внутриклеточных мессэнджеров - простагландинов и лейкотриенов. Его каталитическая активность резко возрастает при повышенном внутриклеточном входе ионов Са, вызванном гипоксией. В результате в мембранах накапливается большое количество неутилизируемых метаболитов - гидроперекисей липидов, свободных жирных кислот и фосфолипидов (глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины и др.). Благодаря своей амфифильности эти соединения фиксируются как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран. Обладая детергентными - поверхностно активными свойствами они разрушают мембраны в виде микроразрывов и неуправляемых каналов.

3.3.4.Цитотоксические факторы системы ИБН - иммунобиологического над

зора в норме уничтожают инфекты, собственные погибшие, отжившие, антигеннои

змененные и мутантые клетки.

К ним относятся цитотоксические медиаторы иммунных клеток: пероксиды, интерлейкины, гидролазы и др. и мембраноатакующие фрагменты комплемента (С3b5,6,7,8,9 и С5,6,7,8,9). Патологическая активация этих агрессивных факторов происходит в ходе реализации аутоиммунных и аутоаллергических заболеваний, когда они повреждают собственные клетки и, прежде всего, их мембраны. При этом в мембранах образуются микроразрывыинеуправляемые каналы.

3.3.5.Органические(липопероксиды, метаболиты, ферменты и др.) и неорганические ионы(Са, Na, К, Н) накапливаются в клетках при расстройствах метаболизма, а в интерстиции - при гибели клеток. Ферменты, детергенты и пероксиды напрямую разрушают структуры соседних интактных клеток и межклеточного вещества. Избыточные органические и неорганические электролиты, грубо изменяя параметры рН, вызывают конформационные изменения структур мембран, межклеточного вещества и ферментов, нарушая их функции. Экстремальные изменения осмотического давлениявызывают механические разрывы мембран клеток и субклеточных структур.

3.3.6..Гипоксияили кислородное голодание клеток может проявлять себя как фактор альтерациии и, одновременно, как универсальный процесс, развивающийся в клетке из-за дефицита биологического окислителя – О2. По своему происхождению она может быть экзогенной, эндогенной и смешанной.

Экзогенная гипоксия вызывается ухудшением поступления кислорода извне, сопровождаясь гипоксемией (снижением О2 в крови) и гиперкапнией (повышением СО2 в крови). Наиболее распространенными ее вариантами являются гипоксическая, гипобарическая и респираторная гипоксия.

Гипоксическая гипоксия - результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при нормальном атмосферном давлении в замкнутых пространствах с плохой вентиляцией.

Гипобарическая гипоксия – результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при пониженном атмосферном давлении, например, в условиях высокогорья.

Респираторная гипоксия – результат ухудшения внешнего дыхания и может развиваться по следующим причинам:

- при угнетении нейронов дыхательного центра алкоголем, эфиром, хлороформом, снотворными препаратами;

- при пневмотораксе и закупорке дыхательных путей инородными телами;

- при спазме и отеке бронхов;

- при патологических процессах в паренхиме легких, уменьшающих их жизненную емкость (например, воспалении легких).

Эндогенная гипоксия вызывается нарушениями транспорта кислорода кровью и использования его в окислительном метаболизме клетками. Ее вариантами являются гемическая, циркуляторная и тканевая гипоксия.

Гемическая гипоксия развивается:

- при нарушениях эритропоэза и повышенном гемолизе эритроцитов (анемии);

- при ухудшении связывания О2 гемоглобином (например, при отравлении СО, степень связывания которого с гемоглобином в 300 раз выше, чем у кислорода);

- при конкурентной блокаде связывания О2 метгемоглобинообразователями, в том числе и лекарственными - нитритами, нитратами, фенацетином и др.

Циркуляторная гипоксия развивается при многочисленных нарушениях кровообращения, сопровождающихся снижением доставки крови с кислородом к клеткам. Она может носить распространенный характер, например, при сердечной недостаточности и гипертонической болезни. Она может быть и локальна, например, при тромбозе или спазме сосуда, питающего этот участок ткани.

Тканевая гипоксия развивается в результате нарушений использования О2 клеткой в биологическом окислении:

- при прямом подавлении активности ферментов биологического окисления специфическими ингибиторами (например, анионы СΝ, ингибирующие цитохромоксидазу);

- при неспецифическом ингибировании ферментов биологического окисления катионами металлов: Ag, Hg, Cu;

- при торможении синтеза ферментов биологического окисления (например, при белковой недостаточности);

- при нарушениях рН в клетке, изменяющих конформацию ферментов и соответственно, снижающих их активность;

Гипоксия развивается также в результате физических перегрузок, когда резко возросшая потребность в кислороде не обеспечивается даже максимально активированным его снабжением.

Несмотря на разную этиологию приведенных вариантов гипоксии, они имеют весьма схожий внутриклеточный патогенез. Наиболее важными его метаболическими характеристиками являются:

- снижение активности аэробного – митохондриального энергообразования и интенсификация анаэробного синтеза макроэргов;

- накопление недоокисленных продуктов обмена: преимущественно пировиноградной (ПВК) и молочной (МК) кислот, формирующих ацидоз (лактатацидоз);

- подавление активности ферментов окислительно-восстановительного метаболизма;

- чрезмерная активация мембраносвязанных фосфолипаз.

Метаболические расстройства опосредуют дальнейшее возникновение структурной патологии – мембранных кластеров и микроразрывов с последующим уменьшением ионных градиентов, набуханием клети и ее ультраструктур. Функциональные нарушения характеризуются снижением специфической рабочей активности клетки. Степень выраженности этих расстройств при гипоксии варьирует от обратимых до необратимых – летальных. Последние обусловлены прекращением синтеза АТФ, исчезновением ионных градиентов, выходом в цитозоль лизосомальных ферментов и аутолизом клетки. Наиболее уязвимыми к гипоксии являются высокоаэробозависимые клетки: нейроны ЦНС, затем клетки крови, эпителий почек и слизистых, миокардиоциты. Наименее чувствительны к гипоксии скелетные миоциты, а наиболее резистентны - хондроциты и остеоциты.

Результатом альтерации вышеуказанными факторами (3.3.2 – 3.3.6) клеточных и субклеточных мембран является их функциональная несостоятельность в виде мембранопатий, последствия которых рассмотрены в разделе 3.5.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: