Возбуждения ЭТИХ КЛеТОК, Vm.nx П 7 глава

меняют и при синдроме WPW. Еже­дневная доза препарата составляет 75—150 мг внутрь или внутривенно. Оба способа введения дают эквива­лентный результат, но после приема энкаинида внутрь его действие ока­зывается более продолжительным. В основном энкаинид хорошо перено­сится больными. Среди нечасто воз­никающих побочных эффектов мож­но выделить неврологические (голо­вокружение, головная боль, атак­сия), желудочно-кишечные расстрой­ства (тошнота, рвота, диарея). Про­тивопоказания к назначению энкаи­нида: глубокие нарушения внутри-желудочковой проводимости, кардио-мегалия, выраженное ослабление со-кратительности миокарда, СССУ. У больных с диффузными заболева­ниями печени (цирроз) концентрация энкаинида в плазме может возрастать в 3—4 раза, однако уровень активных метаболитов при этом не меняется, что позволяет сохранить обычные ле­чебные дозы препарата. Проаритмо-генные реакции — в 12% случаев [Zipes D., 1988].

Лоркаинид— дериват ацетанили-да, локальный анестетик. Он всасы­вается почти полностью и претерпе­вает значительные изменения при первом пассаже через печень. Фар-макокинетика лоркаинида характе­ризуется нелинейными зависимостя­ми. Его биодоступность варьирует от 4 до 30—60%. Клиренс лоркаинида, почти соответствующий величине пе­ченочного кровотока, превышает 15 мл/(мин-кг). Главный метабо­лит — норлоркаинид — накаплива­ется в крови после 1—2 дней приема лоркаинида внутрь, но не выявляет­ся при остром внутривенном введе­нии препарата. Период полувыведе­ния лоркаинида колеблется у здоро­вых людей от 5 до 9 ч, у сердечных больных он затягивается до 15 и да­же 66 ч. Период полувыведения нор-лоркаинида в 3 раза длиннее (около 26—27 ч). Только 2% принятой внутрь дозы лоркаинида выделяются с мочой в неизмененном виде [В1е-vins R. et al., 1986].

Лоркаинид вызывает заметное уд­линение времени внутрипредсердной, внутрижелудочковой проводимости и проводимости в системе Гиса—Пур-кинье. ЭРП предсердий и желудоч­ков, в общем, не меняется. Тормозит­ся проводимость и в ДП. Лоркаи­нид — активный противоаритмиче-ский препарат при наджелудочко-ных и, в особенности, при желудоч­ковых тахиаритмиях. Его эффектив­ность, но-иидимому, выше, чем хини-дина. В дозировке 100 мг 2 раза в день внутрь он обеспечивает подав­ление 82% ЖЭ, однако при рециди­вах ЖТ и ФЖ, устойчивых к другим препаратам, шансы на успех лечения лоркаинидом не столь уж велики [Echt D. et al., 1985]. Внутривенное введение лоркаинида менее эффек­тивно, чем прием препарата внутрь. Применение лоркаинида ограничива­ется его побочными воздействиями на ЦНС (расстройства сна у 56% боль­ных, головокружение и т. д.); усиле­ние недостаточности кровообращения отмечается у 12% больных; проарит-мические эффекты — в 10% случаев.

Индекаинид.Новый препарат — химический дериват новокаинамида, вызывающий типичные для веществ подкласса 1C электрофизиологиче­ские эффекты. Он удлиняет интерва­лы А—Н и Н—V, значительно увели­чивает время внутрижелудочкового проведения без существенного изме­нения желудочковой или предсерд-ной рефрактерности. Для него харак­терен линейный тип фармакокинети-ки с образованием основного метабо­лита деизопропилиндекаинида. Пре­парат вводят внутривенно в дозах 60—100 мг со скоростью 12,5— 15 мкг/(кг-мин) либо внутрь в кап­сулах по 50 мг 3 раза в сутки с по­следующим увеличением дозы до 75—100 мг каждые 8 ч. Индекаини-да гидрохлорид полностью всасывает­ся, метаболизируется в печени; его период полувыведения равен около 9 ч. Клинические исследования пока­зали, что ипдекаинид способствует заметному снижению частоты желу­дочковых аритмий, включая арит-

мии, потенциально летальные. От 63 до 82% больных освобождаются на 80% от ЖЭ, от 60 до 82% больных -на 95% от парных ЖЭ и у 56 — 74% больных исчезают приступы ЖТ. Эти результаты выше по сравнению с эквивалентными курсами лечения хинидином, дизопирамидом, априн-дином, токаинидом [Miura D. et al., 1987]. Степень подавления желудоч­ковых аритмий индекаинидом сопо­ставима с активностью энкаинида и флекаинида [Nestico P. et al., 1987]. Побочные эффекты: головокружение (у 24% больных), онемение губ и языка (у 24%), диплопия (у 12%), головная боль (у 6%), диарея (у 6 %). Проаритмогенное действие вы­является у 5% больных. АД, частота пульса и дыхания не меняются, не нарастают проявления недостаточно­сти кровообращения. В общем, инде-каинид — перспективный препарат для лечения и профилактики тяжело протекающих желудочковых арит­мий.

Этмозин(морицизина гидрохло­рид). Синтезированный в 1964г. Н. В. Кавериной и сотр., этмозин явился первым противоаритмическим средством — производным фенотиа-зина. Препарат хорошо всасывается в желудке и тонком кишечнике; его биодоступность колеблется от 30—40 до 70%, что указывает на достаточно интенсивную инактивацию препара­та при первом прохождении через пе­чень. Биотрансформация этмозина в печени сложна, с образованием боль­шого числа метаболитов, связь кото­рых с противоаритмическими свойст­вами препарата остается неясной [Woosley R. et al., 1987]. После прие­ма внутрь 300 мг этмозина максимум концентрации в плазме достигается в пределах 1—2ч и равняется 4— 6 мг/л. Период полувыведения колеб­лется у здоровых людей от 2,5 до 3,5 ч; через 5 ч уровень препарата в плазме понижается до 0,5—1 мг/л, через 8 ч он в плазме не определяет­ся [Пиотровский В. К. и др., 1983]. У больных с аритмиями период полу­выведения этмозина заметно удлиня-

ется — до 6—13 ч (в среднем — 10 ч) [Woosley R. et al., 1987].

При струйном внутривенном вве­дении 150 мг этмозина фармакокине-тические показатели следующие: пе­риод полураспределения равен в среднем 8,3 мин; период полувыведе­ния— 1,86 ч; противоаритмическое действие начинается раньше 5 мин. Около 92—95% этмозина связывают­ся с белками плазмы. Удаление этмо­зина в основном обеспечивается за счет метаболизма в печени; его кли­ренс приближается к средней вели­чине печеночного кровотока (около 1,5 л/мин). С мочой и калом выводит­ся в неизмененном виде незначитель­ная часть препарата (<1%). Кли­ренс этмозина понижается, а его кон­центрация в плазме возрастает у больных с застойной сердечной недо­статочностью: при осложненном ост­ром инфаркте миокарда клиренс бы­вает в среднем на 30% меньше, чем у больных без нарушений кровообра­щения. Высокое значение клиренса и короткий период полувыведения яв­ляются причиной того, что противо­аритмическое действие этмозина ока­зывается недостаточно длительным при его разовом введении.

Этмозин замедляет Vmax фазы О ПД и ткани предсердий, желудочков и волокнах Пуркинье без воздействия на уровень потенциала покоя. При этом не меняются процессы актива­ции, инактивации и реактивации быстрых Na каналов мембраны. ЭРП желудочков изменяется несуществен­но, умеренно повышается диастоли-ческий порог возбуждения и замед­ляется проводимость. Этмозин стиму­лирует медленный входящий Са-ток и замедляет идиовентрикулярный ритм, не чувствительный к цезия хлориду [Розенштраух Л. В., 1985; Rosenshtraukh L. et al,. 1987; Ruffy R. et al., 1979].

Хотя препарат не оказывает непо­средственного влияния на скорость спонтанной диастолической деполя­ризации в нормальных волокнах Пуркинье, он смещает их пороговый потенциал к более положительному

уровню и тем самым ослабляет авто­матизм. Существенно угнетается анормальный автоматизм в деполя­ризованных волокнах Пуркинье, а также подавляются задержанные постдеполяризации в инфарцирован-ных мышечных волокнах. ПД клеток с физиологическим медленным элек­трическим ответом мало чувствитель­ны к этмозину [Dangman К., Hoff-man В., 1983; Rosen M., Wit A., 1983; Dorian P. et al., 1986]. Как показали электрофизиологическпе исследова­ния X. X. Шугушева, Л. В. Розен-штрауха (1982), введение больным внутривенно этмозина в дозе 2 мг/кг (не больше 150 мг) сопровождается угнетением внутрипредсердного про­ведения без изменения продолжи­тельности ЭРП и ФРП мышцы пред­сердий, небольшим удлинением ин­тервала А—Н при устойчивости ЭРП и ФРП АВ узла, расширением QRS, увеличением интервала Н—V; ЭРП желудочков, по-видимому, меняется мало [Mann D. et al., 1984; Smet-nev A. et al., 1987; Wyndham C. cL al., 1987]. При нормальной функции СА узла этмозин не оказывает на него тормозящего влияния. У больных с дисфункциями СА узла этмозин иногда нарушает СА проведение до развития СА блокады II степени [Сметнев А. С., Шугушев X. X., 1985]. При синдроме WPW происходит уг­нетение проводимости в ДП в антеро-градном и, особенно, г. ретроградном направлении [Чазов Е. И. и др., 1984]. Этмозину присущи умеренные коро-нарорасширяющий, спазмолитиче­ский, противогистаминный и слабый М-холинолитический эффекты. Пре­парату не свойственно местноанесте-зирующее действие. Его воздействие на сократимость миокарда и уровень АД весьма невелико. Даже у больных со сниженной ФВ не происходит дальнейшее понижение сократитель­ной функции, что согласуется с ре­зультатами изучения этмозина in vit­ro (усиление медленного входящего тока, положительный инотропный эффект) [Pratt С. et al., 1984, 1987; Urthaler F. et al.. 1986].

Начальная доза этмозина ые долж­на быть ниже 600 мг в день (за ред­ким исключением). Внутривенно вво­дят 6 мл 2,5% раствора (150 мг) раз веденных в 14 мл изотонического раствора натрия хлорида, в течение 4—5 мин (осторожно при остром ин­фаркте миокарда). Для внутримы­шечной инъекции такое же количе­ство этмозина разводят в 2—4 мл 0,5% раствора новокаина. Этмозин тщательно изучался многими отече­ственными и зарубежными исследо­вательскими группами, которые при­шли к единому заключению об его эффективности в лечении как надже-лудочковых, так и желудочковых аритмий [Сметнев А. С. и др., 1982, 1987; Каверина Н. А. и др., 1984; Ро-зенштраух Л. В. и др., 1984, 1990; Singh В. et al., 1984; Miura D. et al., 1986; Evans V. et al., 1987].

Побочные реакции при лечении эт-мозином встречаются у 11,5—15% больных. Это желудочно-кишечные расстройства (давление и болезнен­ность в эпигастрии, тошнота, рвота); неврологические изменения (голово­кружение, чувство жара в голове, онемение губ и кончика языка, ухуд­шение зрения; все отклонения исче­зают через 3—5 мин после окончания внутривенной инъекции); сердечно­сосудистые дисфункции (СА блока­да, нерезкая артериальная гипотен-зия). В общем, этмозин хорошо пере­носится больными, в том числе и ли­цами пожилого возраста. Препарат противопоказан при СССУ, наруше­ниях внутрижелудочковой проводи­мости, повреждениях печени. Его не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Этмозин не по­вышает концентрации дигоксина в плазме у больных с нормальной фун­кцией почек [Kennedy H. et al., 1986]. Проаритмогенное действие этмозина проявляется в 2 % случаев его приме­нения [Morganroth J. et al., 1987].

Этацизин.Этот диэтиламиновый аналог этмозина был создан в Инсти­туте фармакологии АМН СССР в ре­зультате широких исследований про­изводных фенотиазина [Лысковцев

В. В. и др., 1979; Каверина Б. В. и др., 1984]. Подобно этмозину, этаци-зин замедляет V_max фазы О ПД в предсердных, желудочковых волок­нах, волокнах Пуркинье и в ДП. К тому же этацизин угнетает процесс восстановления быстрых Na каналов мембраны. Заметно тормозится ско­рость проведения в различных сер­дечных тканях, однако длительность ПД и ЭРП меняется мало. В отличие от этмозина, этацизин частично тор­мозит и медленный входящий Са-ток. Все же интенсивность и длитель­ность противоаритмического дейст­вия этацизина, как и этмозина, кор­релируют с его способностью угне­тать быстрый Na-ток [Розенштраух Л. В., 1985; Rosenshtraukh L. et al., 1986; Urthaler F. et al., 1986]. В опы­тах на собаках было показано, что этацизин слабо воздействует на сину­совый ритм, удлиняет интервалы Р— А, А—Н, Н—V. У больных, прини­мающих этацизин, возрастает интер­вал Р—R, расширяется комплекс QRS (в зависимости от дозы препа­рата). Интервал Q—Т остается неиз­менным, как и частота сердечных со­кращений, АД. Присущий этацизину отрицательный инотропный эффект не приводит к появлению клиниче­ских признаков недостаточности сердца [Кузьмина М. М. и др., 1988]. Ваголитическое действие выражено у этацизина сильнее, чем у этмозина [Розенштраух Л. В. и др., 1987].

Этацизин — весьма активное лечеб­ное и профилактическое средство при желудочковых аритмиях [Кукес В. Г. и др., 1987; Сметнев А. С., 1987]. На большинстве моделей арит­мии он превосходит этмозин в 2 раза по силе действия и в 5 раз — по его продолжительности [Каверина Н. В. и др., 1984]. При однократном приеме больным 50 мг препарата противо-аритмический эффект отмечается в среднем через 1,6 ч; его длитель­ность составляет 4,8 ч, что указывает на достаточно быстрое всасывание препарата. Если дозу повышают до 100 мг, то подавление аритмии начи­нается через 1,4 ч и затягивается до

7,2 ч. Дальнейшее увеличение разо­вой дозы этацизина до 150 мг прояв­ляется уже через 1,1 ч и длится в среднем 8,5 ч. Пик концентрации препарата в плазме (при дозах 100— 150 мг) достигается между 110 и 120 мин; она колеблется от 0,3 до 0,45 мкг/л. Минимальная терапевти­ческая концентрация этацизина в среднем равняется 0,073 мкг/л [Ro-senshtraukh L. et al., 1986]. Ежеднев­ный прием отацизина в дозе 100— 150 мг способствует значительному и устойчивому понижению количества одиночных, парных ЖЭ и приступов неустойчивой ЖТ у больных ИБС и другими заболеваниями сердца. Кро­ме того, этацизин подавляет присту­пы АВ реципрокной тахикардии у больных с синдромом WPW.

Необходимо коснуться вопроса о внутривенном введении этацизина. Литература пока бедна сведениями на этот счет. Опыт нашей клиники показывает, что струйное введение препарата в дозе 50 мг может ослож­няться развитием внутрипредсерд-ной и внутрижелудочковой блокады, усилением ЖТ и возникновением ФЖ, особенно у больных, перенес­ших инфаркт миокарда. Внутривенно струйно (медленно!) лучше вводить дозу порядка 25—35 мг (<1 мг/кг) [Шугушев X. X. и др., 1984; Шубик Ю. В., 1988]. Между тем внутривен­ное капельное вливание этацизина (50 мг в 150 мл 5% раствора глюко­зы) часто устраняет приступы ЖТ, устойчивой ко многим другим проти-воаритмическим средствам; эта про­цедура обычно проходит без ослож­нений.

Большинство больных, принимаю­щих однократно 100—150 мг этаци­зина, ощущают легкое головокруже­ние, иногда появляется диплопия; побочные реакции обычно исчезают в течение 1—2ч или несколько поз­же. При хроническом лечении такие симптомы появляются сравнительно редко, но удлиняется интервал Р—R и расширяется комплекс QRS; воз­можны и более тяжелые аритмоген-ные эффекты (ЖТ, ФЖ). Препарат

противопоказан больным с блокада­ми в системе Гиса — Пуркинье, кар-диомегалпей.

Аллапинин.Новый препарат, со­зданный в Институте химии расти­тельных веществ Академии наук Уз­бекской ССР, представляет собой гид­робромид лаппаконитина, выделяе­мого из растения Aconitum leucosto-mum [Джахангиров Ф. Н., Садритди-нов Ф. С.. 1985]. При ЭФИ у 11 больных С. Ф. Соколов и соавт. (1988) наблюдали под воздействием аллапинина укорочение ЭРП пред­сердий, АВ узла, системы Гиса — Пуркинье. По мнению цитируемых ис­следователей, это необычно и затруд­няет точное определение места алла­пинина среди препаратов класса I.

В эксперименте аллапинин устра­нял желудочковые аритмии, вызван­ные аконитином, в том числе ФЖ. Он предотвращал развитие желудочко­вых аритмий, связанных с воздейст­вием бария хлорида, а также пони­жал на 70—100% число ЖЭ у собак в поздней аритмической стадии ин­фаркта миокарда (по Харрису). В клинических исследованиях С. Ф. Со­колов и соавт. (1988) тоже отметили высокую эффективность этого препа­рата при желудочковых аритмиях. А. С. Сметнев и соавт. (1987, 1988) сообщили о выраженном лечебном и профилактическом действии аллапи­нина у некоторых больных с парок­сизмами ФП (см. гл. 17). При приеме внутрь аллапинина до еды (по 25— 50 мг 2—3 раза в день) начало его действия проявляется через 1—2 ч, максимальный эффект—через 4—6 ч, продолжительность действия — до 8 ч (без угнетения сократительности миокарда). Одновременное примене­ние других противоаритмических пре­паратов не влияет на фармакокине-тику аллапинина [Аднан Абдалла и др., 1989] Биодоступность аллапини­на — около 39 %. Препарат может вы­зывать побочные реакции: головокру­жение, головную боль, диплопию, атаксию, удлинение интервала Р—R и расширение комплекса QRS. Про­тивопоказания к назначению: СССУ,

АВ и внутрижелудочковые блокады [МазурН. А., 1988].

Пропафенон (ритмонорм, пролеко-фен). Препарат хорошо всасывается, однако его биодоступность составля­ет в среднем только 49 %, что указы­вает на значительный эффект перво­го пассажа в печени. Противоарит-мическое действие пропафенона гид­рохлорида при приеме внутрь прояв­ляется через 30 мин и нарастает к 3 ч; его длительность колеблется у разных больных от 4 ч до 8—10 ч, а иногда до 24 ч, т. е. действие препа­рата может распространяться и на рочное время. Между дневной дозой пропафенона и его средней равновес­ной концентрацией в плазме нет ли­нейной зависимости. Отмечаются большие индивидуальные колебания концентрации пропафенона в плазме, при которой происходит подавление ЖЭ. При приеме внутрь 150 мг пре­парата эффективная концентрация лежит в пределах 0,075—0,336 мкг/л (средняя —0,17 мкг/л); при дозе 300 мг—от 0,177 до 0,668 мкг/л (средняя — 0,41 мкг/л) [Frabetti L. et si., 1986]. Вслед за внутривенной инъекцией пропафенона подавление аритмии происходит уже на 1-й ми­нуте и сохраняется до 30 мин. Сред­ний период полувыведения пропафе­нона составляет 6 ч с колебаниями от 2,4 до 11,8 ч. Лишь 1% неизме­ненного препарата выделяется с мо­чой, поэтому ослабление функции пе­чени ведет к накоплению препарата в плазме.

Не изменяя потенциала покоя, пропафенон понижает V_max фазы О ПД и его амплитуду в волокнах Пуркинье и сократительных желу­дочковых волокнах. ЭРП желудочков удлиняется не более чем на 10%. Препарат замедляет проведение в АВ узле и в системе Гиса—Пуркинье (интервал Н—V возрастает на 10— 33%), а также в ДП при синдроме WPW. Интервал Q—Т укорачивает­ся. Препарат показан при приеме внутрь прежде всего для лечения же­лудочковых аритмий. Внутривенно пропафенон вводят в дозе 1—2 мг/кг

массы тела. Он подавляет и предот­вращает приступы ЖТ (у 53—64% больных), а также приступы АВ ре-ципрокной ПТ у больных с синдро­мом WPW. Особенно чувствительны к пропафенону аритмий, опосредован­ные адренергическими механизмами (слабое (З-адреноблокирующее дей­ствие). Наблюдается, в частности, урежение частоты пароксизмов ад-ренергической формы ФП [Schlep-рег М., 1987]; в некоторых случаях хронической ФП происходит восста­новление синусового ритма. Побоч­ные реакции возникают в процессе лечения пропафенояом у 13—17% больных (слабость, головокружение, дезориентирование, ухудшение зре­ния, потеря аппетита, рвота). Рас­ширение комплекса QRS больше, чем на 20%, отчетливое удлинение интервала Р—R, расщепление зубца Р — все это служит указанием к пре­кращению лечения или к снижению дозы. Проаритмические эффекты пропафенона регистрировались у 5,6% больных [Somberg J. et al., 1988]. С осторожностью следует на­значать препарат больным с застой­ной недостаточностью кровообраще­ния. Противопоказания к лечению пропафеноном: АВ блокады II и III степени, СССУ, обструктивные забо­левания легких, печеночный холе-стаз.

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА II

Блокаторы р-адренергических ре­цепторов. В табл. 3 приведены дан­ные о фармакокинетике некоторых наиболее известных р-адреноблокато-ров.

В низких концентрациях пропра-нолол не изменяет электрофизиоло­гические параметры в изолирован­ных волокнах Пуркинье или в мы­шечных волокнах. Однако при высо­ких концентрациях пропранолола в волокнах Пуркинье происходит по­нижение Ушах, амплитуды ПД и уко­рочение его продолжительности за счет фазы 2.

Известно, что во время острой

Таблица 3 Фармакокинетика некоторых fi-адреноблокаторов при приеме внутрь

ишемии желудочкового миокарда ПД укорачиваются, а проводимость за­медляется. После введения р-адре-ноблокатора время проведения в ишемической зоне еще больше воз­растает, а ПД удлиняются [Singh В.. Nademanee К., 1987; Venditti F. et al., 1987]. Пропранолол и многие другие р-адреноблокаторы уменьшают ско­рость спонтанной диастолической де­поляризации на всех уровнях мем­бранного потенциала, особенно, если автоматизм клеток СА узла и других водителей ритма усилен под воздей­ствием катехоламинов. Острая про-тивоаритмическая активность этих препаратов в основном связана не с хинидиноподобными эффектами, а с присущим им фундаментальным свойством блокировать р-адреперги-ческие рецепторы, т. е. с защитой сердца от избыточных нервно-симпа­тических стимулов. Подтверждением такой концепции служат сравнитель­ные данные о рацемическом (1- и о!-)-пропранололе и его d-изомере. Оба они оказывают равное хиниди-ноподобное действие, но d-изомер в 100 раз слабее блокирует р-адрено-рецепторы и значительно уступает рацемическому пропранололу как

противоаритмическое средство. Надо также учитывать, что для мембрано-депрессантного эффекта требуются заметно большие дозировки этих препаратов, чем для подавления аритмии [Kowey P. et al., 1987]. Кро­ме того, некоторые р-адреноблокато-ры, лишенные мембранодепрессант-ного действия, оказываются весьма эффективными в лечении аритмий (тимолол, надолол, атенолол). У анестезированных собак препараты этого класса подавляют аритмии, вы­званные передозировкой дигиталиса, а также устраняют желудочковые эктопические комплексы, стимулиро­ванные симпатической нервной си­стемой. Отмечена способность р-ад­реноблокаторов повышать порог ФЖ в ишемическом миокарде. У больных людей главные электрофизиологиче­ские эффекты р-адреноблокаторов выявляются в СА и АВ узлах. Замед­ляется синусовый ритм, удлиняются интервал А—Н, ФРП и ЭРП в АВ узле, слегка укорачивается интервал Q—Т (5%), не меняются ЭРП пред­сердий, желудочков, системы Гиса— Пуркинье, интервал И—V. При дли­тельном применении р-адреноблока­торов может произойти удлинение

ЭРП желудочков (на 8—10%), что, возможно, имеет некоторое значение для противоаритмических эффектов р-адреноблокаторов.

В клинической практике р-адрено-блокаторы широко применяют для лечения как наджелудочковых, так и желудочковые аритмий [Goumel P. е! al., 1987]. К последним особенно от­носятся аритмии у больных с ПМК, врожденным синдромом длинного ин­тервала Q—Т, ЖТ, вызываемые фи­зической нагрузкой, и катехоламино-зависимые аритмии (см. гл. 12). По мнению В. Singh, К. Nademanee (1987), р~адреноблокэторы — пока единственные лекарственные средст­ва, которые способны снизить число случаев внезапной смерти среди больных, перенесших инфаркт мио­карда. У больных гипертонической болезнью, страдающих нарушениями сердечного ритма, fi-адреноблокато-ры одновременно вызывают два эф­фекта: снижение АД ц устранение аритмий [Кушаковский М. С., 1977, 1983; Кушаковский М. С., Иванова Н. В., 1985].

Эти препараты, в общем, вполне удовлетворительно переносятся боль­ными. Нежелательные реакции воз­никают у 12—16% больных (чувство усталости, мышечной слабости, угне­тение, бессонница, тяжелые сновиде­ния, похолодание ног, бронхоспэзм с затрудненным дыханием). Противо­показания к назначению р-адрено-блокаторов: выраженная застойная недостаточность кровообращения; правожелудочковая недостаточность, связанная с легочной гипертензией; кардиогенный шок; синусовая бради-кардия; СА и АВ блокады II—III степени; перемежающаяся хромота; бронхоспастические состояния; тя­желые заболевания печени; сахар-пый диабет (при лечении инсули­ном); метаболический ацидоз и др.

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА III

Амиодарон(кордарон) — дериват бензофурана, структурно сходный с тироксином, применяется в качестве

противоаритмического средства с 1974 г. Всасывание кордарона при его приеме внутрь происходит мед­ленно, со значительными индивиду­альными колебаниями, иногда толь­ко наполовину. 400 мг препарата вса­сываются в среднем за 6,5 ч; у от­дельных больных этот период затя­гивается до 15—16 ч [Holt D. et al., 1983]. Биодоступность дозы 400 мг низка, в среднем она равняется 35% (от 22 до 46%). Объем распределе­ния кордарона при однократной внутривенной инъекции 400 мг зна­чительный. Низкая биодоступность и большой объем распределения корда­рона могут в какой-то мере объяс­нить задержанное начало его проти­воаритмического действия: период латегашп длится у разных больных от 2—5 до 30 дней (в среднем 9,5 дня при умеренных дозах). Он укорачи­вается при увеличении дозы препа­рата во время I, насыщающей, фазы лечения (до 2 дней при высоких до­зах) . Однако своеобразие фармако-кинетики кордарона состоит в отсут­ствии четкой и постоянной корреля­ции между ого концентрацией в плазме и противоаритмическим дей­ствием. Например, у многих боль­ных эффект препарата проявляется в тот момент, когда его концентрация в плазме лежит в пределах от 1 до 2,5 мг/л [Kannan R. et al., 1987]. Между тем имеется немало больных, у которых при таком же уровне кор­дарона аритмии подавить не удает­ся. При однократном внутривенном введении кордарона сразу же дости­гается высокая плазменная концент­рация, но характерные для него олектрофизиологические реакции выражены слабо. При систематиче­ском приеме кордарона внутрь в плазме устанавливается более низ­кая концентрация, чем после внут­ривенной инъекции, но электрофи­зиологические эффекты препарата отчетливы. Интерпретация этих уни­кальных особенностей кордарона сложна. Большинство исследовате­лей связывают развитие эффекта с накоплением кордарона в тканях и,

в частности, в миокарде, где его со­держание во много раз (до 60) пре­вышает уровень в плазме. М. Talajic и соавт. (1987) большое значение придают активному метаболиту — деэтиламиодарону, медленно форми­рующемуся в печени. Принимается во внимание и вызываемый кордаро-ном недостаток Т₃ (трийодтирони-на), влияющий на клеточные мем­браны, а также повреждение клеточ­ного лшшдного метаболизма [Venka-tesh N. et al., 1986].

Общий клиренс кордарона прибли­жается к величине печеночного кли­ренса и составляет в среднем 11,8 л/ч. Продукты обмена выделяются через желудочно-кишечный тракт, почеч­ная экскреция препарата незначи­тельна. Непосредственное отношение к процессам разрушения и выделе­ния кордарона имеет продолжитель­ность терминального периода полу­выведения кордарона при прекраще­нии лечения. Согласно наблюдениям D. Holt и соавт. (1983), этот показа­тель равен в среднем 52 дням (от 13 до 104 дней). По мнению М. Rosen-baum и соавт. (1983), сохранение противоаритмического действия кор­дарона зависит от характера арит­мии и длится от 10 до 150 дней, чаще 28—30 дней. Такую необычную для других препаратов устойчивость эф­фекта можно объяснить: накоплени­ем кордарона в миокарде (уже упо­минавшимся) , существованием тка­невых (жировых) депо кордарона, из которых препарат долгое время про­должает поступать в кровь [Голови­на В. А., Розенштраух Л. В., 1990; DebbasN. et al., 1983].

Электрофизиологические эффекты кордарона состоят главным образом в удлинении ПД и ЭРП в клетках СА узла, в предсердиях, АВ узле (после 2 нед. лечения), в системе Гиса— Пуркинье, желудочках и ДП (к 10 нед. лечения). Происходит равномер­ное увеличение продолжительности фаз 2 и 3 реполяризации ПД, что четко выявляется у животных, дли­тельно вскармливавшихся кордаро-ном [Rosen M., Wit A., 1983]. Показа-

тельно, что такое же удлинение ре-поляризации и рефрактерности на­блюдается в сердечных волокнах ги-потиреоидных животных, не полу­чавших кордарон. Высказывается мнение, что в основе воздействия кордарона на мембраны может ле­жать гипотиреоидное состояние на клеточном уровне [Venkatesh N. et al., 1986]. Как кордарон, так и де-этилкордарон в большей степени уд­линяют рефрактерность в предсерди­ях, чем в желудочках. Существует параллелизм между временем, когда отчетливо проявляется противоарит-мическая активность кордарона (де-зтилкордарон) и моментом удлине­ния ПД в тех тканях, в которых воз­никла аритмия [Ikeda N. el al., 1984]. Кордарон способен вызывать ча­стичное блокирование инактивиро-ванных быстрых Na каналов клеточ­ных мембран; в большей степени это свойство присуще деэтилкордарону, что отражается на скорости проведе­ния и может, в частности, привести к расширению комплекса QRS [Tala­jic М. et al., 1987]. То, что в экспери­менте кордарон замедляет АВ узло­вую проводимость в такой же мане­ре, как и типичные Са-блокаторы, указывает на его способность влиять и на медленные каналы мембраны. В этом отношении он сильнее де-этилкордарона. Кордарон тормозит образование импульсов в клетках СА узла; его воздействия на такие меха­низмы, как анормальный автоматизм и постдеполяризации, пока изучены недостаточно. Как видно, кордарону свойственны различные электрофи­зиологические эффекты: III класса (ведущие), I и IV классов. Недавно L. Mitchell и соавт. (1989) пришли к выводу, что ранние противоарит-мические эффекты кордарона (в ос­новном подавление ЖЭ в первые 2 нед лечения) связаны с блокадой Na и Са мембранных каналов и про-тивоадренергическими влияниями препарата. Более поздние эффекты (предотвращение ЖТ после 10 нед лечения) зависят преимущественно от действия деэтилкордарона.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: