V- 1 .3. ЦЕРЕБРОЛИЗИН И ТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Ишемический инсульт представляет наиболее тяжелую форму ишемической патологии головного мозга и служит одной из главных причин стойкой картины нетрудоспособности населения. Первые месяцы заболевания оказываются особенно значимыми для формирования остаточного неврологического дефекта, уровня его функциональной компенсации и адаптации больного к этим явлениям. На 3-4 неделях ишемического инсульта на первое место выходят репаративные процессы в мозге, что указывает на особую целесообразность применения в этот период нейротрофической терапии, способствующей восстановлению высших психических функций и социально-бытовой реабилитации больных (А.Б.Гехт, 2002).

Исследования двух последних десятилетий позволили определить ряд базисных посылок, важных для нейропротективной терапии ишемического инсульта. По выражению В.И.Скворцовой, речь идет о “предуготовленности вещества мозга к формированию очагового повреждения, отсроченности необратимых изменений от момента острого нарушения мозгового кровообращения и появления первых симптомов заболевания”. Важным является установление факта, что в период первых часов “удара” центральный “точечный” инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью, зоной, так называемой пенумбры (“полутени”), в которой в значительной степени еще сохраняется энергетический метаболизм и наличествуют лишь функциональные, но не структурные изменения нейрональной ткани. “Область ишемической полутени может быть спасена восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств.

Именно пенумбра является главной мишенью терапии инсульта в первые часы и дни заболевания”

(В.И.Скворцова, 2004).

Эти представления соответствуют современному пониманию патохимических механизмов развития инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии. Последовательность развивающихся процессов включает: (а) энергетический дефицит в клетках мозга, занимающий первые минуты и первую половину суток заболевания; (б) глутаматное отравление клеток (экзайтотоксичность),

резкое увеличение уровня Са++ в нейронах пораженных участков и лактатный ацидоз

(максимальное развитие к концу первых суток и вплоть до 3-7 дней заболевания); (в) окислительный стресс, развивающийся к 4-му часу и максимальный в период 1-3 сутки; (г) дисбаланс цитокинов, ведущий к развитию локальных воспалительных процессов и, соответственно, клеточно-органных нарушений (от 3-го часа до 7-х суток ишемии мозга).

Соответственно этой динамике строится терапевтическая стратегия в остром и последующем периодах ишемического инсульта:

· Реперфузионная терапия (антикоагулянты, тромболитики) – от первых минут до 3-6-го часов заболевания.

· Первичная нейропротекция (антагонисты глутамата и Са++) – вплоть до 6-7 суток.

· Вторичная нейропротекция, использующая ингибиторы провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул, антиоксиданты и ингибиторы окислительного стресса. Важной частью этого периода лечения является применение нейротрофической терапии – от первых часов развития случая до 7-го, 10-го и последующих дней восстановительной фазы.

· Стадия усиления репаративных процессов, когда используются препараты гамма- аминомасляной кислоты и нейротрофическая терапия: от начала вторых суток заболевания и в течение недель и месяцев (в повторных курсах).

Терапевтические свойства ЦР, как эффективного нейротрофического препарата, были использованы при лечении ишемического инсульта. В клинических исследованиях, проведенных в разные годы в Австрии, Германии, России, Венгрии, Польше и других странах, приняло участие более одной тысячи больных. Ряд этих работ включал рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические испытания, выполняемые в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (GCP).

Первичный опыт терапии ишемического инсульта предусматривал применение с 5-7 дней заболевания суточных доз ЦР 1-2 мл. В 80-90-х годах тактика лечения была усилена введением суточных доз ЦР более 5-10 мл/сутки, назначаемых в пределах «терапевтического окна» (2-6 часы от начала заболевания).

Первые полновесные клинические публикации относятся к 1994 году, в которых описывается опыт изучения эффектов ЦР в остром и реабилитационном периодах полушарного ишемического инсульта (Е.И.Гусев и др. 1994). В исследование было включено 60 пациентов с острым ишемическим инсультом, половина из которых получала ЦР на ранней стадии заболевания в дневной дозе от 10 до 30 мл в течение 20 дней. Вторая группа была контрольной. Исследования неврологического статуса и церебральных функций свидетельствовали о

положительном эффекте ЦР по сравнению с контрольной группой больных. Наиболее эффективной оказалась терапия церебролизином умеренных форм ишемического поражения мозга с преимущественным восстановлением моторной функции.

Подробный анализ тактики и эффективности лечения ЦР-ном ишемического инсульта приведен в публикации Koppi & Barolin (1996), сопоставлявших результативность метаболической и нейротрофической терапии. Сравнивалась контрольная группа из 318 пациентов с ишемическим инсультом, которым проводилась гемодилюционная терапия, и 100 больных с ишемическим инсультом, получавших в дополнение к такой же терапии ЦР в дозе 50 мл/сутки в течение трех недель. В этом исследовании были отдельно проанализированы случаи инсульта в бассейне средней мозговой артерии и других видов локализации поражения мозга. Как показал сравнительный анализ, в группе ЦР получены достоверно позитивные результаты, выражавшиеся в следующем.

· Улучшение общего состояния пациентов, которое проявлялось в расширении социальных контактов, независимости от посторонней помощи и повышении уровня интеллектуальных возможностей.

· Отмечались значительные различия исходов в зависимости от лево- и правосторонней локализации церебрального поражения. В первом случае у пациентов, получавших ЦР, улучшение касалось преимущественно глобальных характеристик (общей двигательной активности и независимости от посторонней помощи); во втором - восстанавливались также локальные церебральные функции (движения в конечностях, речь и прием пищи, выделительные функции).

При раннем назначении препарата и его дополнительное применение к другой специальной терапии инсульта достигался более эффективный результат.

Терапевтический эффект ЦР определяется:

(а) позитивным действием препарата на зону ишемического поражения мозга за счет сохранения нейронов, еще не подверженных необратимому процессу гибели;

(б) поддержанием статуса других клеток мозга, которые, образуя клеточный пул, способны взять на себя функции нейронов пораженной зоны. Эти выводы (Koppi & Barolin, 1996), справедливые в своей сущности, однако, представленные в общей форме, были конкретизированы в современных экспериментальных исследованиях (см. раздел Y-3).

В открытом исследовании D.Volc et al. (1998) терапевтическую активность ЦР изучали у 331 больного с ишемическим инсультом. Исследование проводили в условиях реальной клинической практики; ежедневно пациенты получали 30 мл ЦР в виде в/в инфузий в течение 16 суток. Степень нарушения функций оценивали по Канадской неврологической шкале (CNS) и общему клиническому впечатлению (CGI). В результате лечения ЦР-ном у значительной части пациентов (от 19 до 52%%) выявилось статистически значимое улучшение; терапия была более успешной у лиц молодого возраста и при нетяжелых формах инсульта. Препарат в целом очень хорошо переносился больными.

Выразительные результаты были получены в многоцентровом, плацебо-контролируемом испытании канадской группы G.Ladurner (2001). ЦР назначался в качестве дополнительной терапии больным с острым ишемическим инсультом, развившимся в бассейне средней мозговой артерии. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо (68 человек) и ЦР (78 человек). Препарат назначался в/венно, в дозе 50 мл/сутки в течение 21 дня. Помимо того, в обеих группах больные получали ацетилсалициловую кислоту (50 мг/сутки, перорально) и пентоксифиллин (300 мг/сутки, внутривенно). В среднем лечение начиналось в первые 13 часов после появления симптомов поражения. Клинические характеристики определяли в течение всего срока терапии и через три месяца по завершении, используя показатели CNS, индекса Бартеля и общего клинического впечатления. Результаты показали статистически значимое улучшение показателя CNS; у больных, которым ЦР начинали вводить в первые 6 часов заболевания, отмечалось также улучшение показателей CGI. Статистически значимое улучшение показателя Бартеля было характерным для пациентов с правосторонним инсультом. Повторное обследование лиц через три месяца после выписки из клиники выявило, однако, нивелирование показателей абсолютного улучшения, зафиксированных на момент проспективной оценки. Анализ динамики неврологических показателей позволил сделать вывод, что наибольший терапевтический эффект ЦР имеет место в первые трое суток назначения ЦР, что свидетельствует о нейропротективной активности препарата. Последующее продолжительное улучшение, регистрируемое на 7, 14 и 21 дни терапии ЦР, определялись, по-видимому, его нейротрофическими свойствами.

Особую тактику применения ЦР при полушарном ишемическом инсульте использовали В.С.Виленский и соавт. (2000). ЦР вводили в двух режимах: однократно эндолюмбально в дозе 5 мл, в первые 12 часов после развития инсульта, и в/венно по 10 мл. В первом случае отмечалась более высокая эффективность терапии и улучшение функционального восстановления больных по сравнению с плацебо и с результатами лечения только в/в вливаниями ЦР.

Сравнение оптимальной и высокой доз ЦР было проведено в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании В.И.Скворцовой и сотрудников (2002). 24 больным в период острого полушарного ишемического инсульта ЦР вводили на протяжении первых 10 дней заболевания в дозах 10 и 50 мл/сутки. Критериями включения в исследование являлись: клинический диагноз первого в жизни полушарного ишемического инсульта, начало терапии в первые 12 часов, возраст 40-85 лет. Из исследования исключали больных с тяжелой соматической патологией в стадии декомпенсации, а также с АД выше 200 мм рт.ст. и острым инфарктом миокарда. Несмотря на небольшое число больных, присутствовавших в исследовании с ЦР, работа представляет интерес использованием томографического анализа очаговых изменений мозга при наблюдении в острый и реабилитационный периоды на протяжении 30 дней. Среди других точек исследования были: оценка регресса неврологического дефицита по шкале NIH, степень функционального восстановления по шкале Бартела, объем очаговых изменений ткани мозга, оцениваемых по специальной морфометрической программе на основе Т2- взвешенного изображения, мощность и локализация очагов дельта-, тета-, альфа- активности ЭЭГ, оцениваемые по программе трехмерной локализации с наложением на срезы МРТ в реальном времени.

Общий анализ подтвердил высокую эффективность ЦР в сравнении с плацебо в острой стадии инсульта. Наблюдалась опережающая динамика регресса неврологических нарушений по шкале NIH и функциональное восстановление индекса Бартеля, которые развивались с 6-10 суток лечения и вплоть до 30-го дня исследования. Эти положительные эффекты были более выражены в группе больных, получавших ЦР в дозе 50 мл в сутки, нежели в группе пациентов, получавших ЦР в дозе 10 мл. Ранее назначение препарата (в течение первых 6 часов от развития инсульта) имело значительные преимущества и как итог – более достоверный клинический эффект, который выражался в сокращении зоны инфаркта мозга и нормализации функционального состояния.

Влияние ЦР на уровень электрической активности мозга у 38 больных с ишемическим инсультом было рассмотрено в исследовании А.Б.Гехт (2002). Особенностью этой работы явилось раздельное рассмотрение пациентов с право- и левополушарными поражениями мозга. При правополушарной патологии ЦР в дозе 10 мл/сутки вызывал увеличение мощности ответа ЭЭГ в дельта- диапазоне (статистически достоверное) и тета-диапазоне (статистическая тенденция) в височно-затылочных отведениях обоих полушарий. Подобная ЭЭГ-динамика, традиционно рассматриваемая как неблагоприятная, сопровождалась, тем не менее, улучшением клинических и нейрофизиологических показателей, что могло свидетельствовать об особой форме перестройки биоэлектрической активности мозга вследствие нейротрофического действия ЦР. При левополушарном инсульте регистрировалась лишь тенденция к уменьшению бета-активности ЭЭГ. При использовании дозы ЦР 20 мл во всех клинических группах обнаруживалась тенденция к нормализации биоэлектрической активности. У пациентов с тяжелым инсультом отмечено увеличение альфа- индекса преимущественно в пораженном полушарии; аналогичные изменения ЭЭГ характерны для среднетяжелого ишемического инсульта с признаками положительной динамики альфа-активности. Это явление оказывалось ведущим у пациентов с ишемическим инсультом с ограниченными последствиями вкупе с признаками относительной стабильности параметров всех частотных диапазонов. У лиц с ишемическим инсультом в правом полушарии имело место небольшое увеличение мощности тета- активности ЭЭГ и некоторое возрастание альфа- активности в пораженном полушарии. При левополушарном инсульте прослеживалась тенденция к нивелированию межполушарной асимметрии по альфа- активности электроэнцефалограммы. Все эти данные сопровождались улучшением характеристик неврологического и нейрофизиологического анализа (стимулируемая активность срединного нерва запястья руки), обусловленных терапией церебролизином.

Приведенные материалы позволяют выделить ряд положений, характерных для терапии ЦР-ном ишемического инсульта различных форм поражения мозга.

(а) Неизменно отмечается высокая терапевтическая эффективность ЦР, подтверждаемая в большом перечне клинических, неврологических, морфотомо- графических и электроэнцефалографических параметров. Положительный эффект наблюдается в динамике достаточно длительного периода наблюдения пациентов.

(б) Существенным для оценки терапевтической эффективности ЦР по отдельным показателям является тяжесть ишемического поражения мозга и локализация поражения. (в) Апробированные дозы в/венного (капельного) применения ЦР составляют диапазон от 10 до 50 мл/сутки. Анализ показывает, что для данной патологии лучшие результаты достигаются применением высоких доз ЦР (до 50 мл), хотя опыт

использования такой тактики еще недостаточен.

(д) Практически во всех исследованиях отмечается отсутствие побочных реакций на ЦР. Клиническая безопасность препарата при лечении ишемического инсульта в острой и реабилитационной фазах характеризуется как весьма высокая.

Таким образом, если лечение ЦР-ном острого ишемического инсульта начинается своевременно, то есть в сроки, не выходящие за рамки «окна терапевтических возможностей», то это способствует улучшению переживания нейронов в зоне ишемической полутени, окружающей область инфаркта мозга. Известно, что в пределах этой зоны нейроны в течение некоторого периода времени остаются жизнеспособными, хотя их функциональные возможности резко ограничены. Возникающие в этих нейронах структурные изменения являются потенциально обратимыми. Однако со временем, без соответствующего терапевтического вмешательства, направленного на защиту нейронов, в этой зоне развивается процесс их отсроченной гибели, которая реализуется, по- видимому, по механизму апоптоза. Такое развитие событий приводит к увеличению области инфаркта мозга и ее «расползанию» на зону ишемической полутени, вызывая таким образом дальнейшее увеличение размеров очага необратимого повреждения головного мозга.

В результате терапии ЦР-ном удается добиться ограничения размеров очага повреждения мозга. С клинической точки зрения это означает, что в острой фазе ишемического инсульта нейропротективное действие ЦР приводит к уменьшению степени выраженности неврологического дефицита больного и улучшению его функционального статуса. Сочетанный нейропротективный и нейротрофический эффект ЦР обеспечивает переживание нейронов в условиях продолжающегося воздействия повреждающих факторов. Проведение курса терапии ЦР на ранней стадии реабилитации создает оптимальные условиях для восстановления нарушенных функций у больных, перенесших ишемический инсульт.

Мета-анализ результатов клинических испытаний последних лет достоверно свидетельствует о том, что Церебролизин является эффективным средством дополнительной терапии такой распространенной формы сосудистой патологии головного мозга, как острый ишемический инсульт в бассейне СМА.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: