Сделай Сам Свою Работу на 5

IY-2.1. СТРУКТУРА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПАТОЛОГИЙ

В основе нейродегенеративных заболеваний мозга лежит прогрессирующая потеря нервных клеток коры, ассоциированная со вторичными изменениями в проводящих структурах. Две основные черты типичны для развития патологий этого уровня:

(а) селективное повреждение (гибель) одной или более групп нейронов, оставляющее интактным другие; (б) исходное развитие болезни без каких-либо явно выраженных явлений неврологического дефицита. Диапазон нейрональных поражений при дегенеративных заболеваниях разнится весьма существенно: от клеточных аномалий определенной степени специфичности (тельца Леви, нейрофибриллярные «клубки» и др.) до гибели большей или меньшей части нейронального пула определенных зон мозга. Также существенно вариируют анатомические регионы ЦНС, подверженные первичному поражению и определяющие различные типы нейродегенеративных патологий. Одним из наиболее распростра-ненных нейродегенеративных заболеваний современности, отражающего ее «демографический пул» (DeKosky, 2001), является болезнь Альцгеймера (БА).

В общепринятом представлении нейропатология БА характеризуется рядом событий, непреложно связанных между собой: отложение амилоидных бляшек и образование нейрофибриллярных сплетений; дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга; экспрессия экзайтотоксических продуктов; нарастающая потеря нейрональных и синаптических структур в гиппокампе и коре; мутации предшественника амилоидного пептида или полиморфизм

АРО-Е генов, которые ведут к образованию токсических амилоидов с нарушением обмена Са++,

развитию окислительного стресса (образование АФК) и апоптозу. Однако конкретные, этапные, звенья патохимических и патоморфологических процессов, порядок и степень участия целостной системы химических регуляторов мозга (а, точнее, условия и порядок их дезорганизации) представляются далеко не определенными.

Последние два десятилетия в исследовании БА характеризуются попытками понять нейрохимические основы заболевания, выявить основные маркеры нарушенных звеньев и - на этой базе – разработать стратегию терапевтических подходов. Все большее распространение приобретает позиция, что общий признак БА связан с экстраклеточной аккумуляцией и отложением в структурах мозга нерастворимых амилоидных бляшек или возникновением




конгофильных ангиопатий в церебральных сосудах. Уровень мутантного белка tau существенно увеличен в спинномозговой жидкости пациентов с БА, тогда как содержание изоформы амилоида- бета(42) снижено, что используется в качестве генетического маркера заболевания (Engelborghs, De Deyn, 2001). Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки оказываются характерными, но не специфическими характеристиками БА, поскольку они могут выявляться у здоровых людей возрастного контингента, а также при других нейродегенеративных заболеваниях. Существуют некоторые разногласия относительно наилучшего гистологического коррелята слабоумия у пациентов с БА: с клиническим нарушением лучше ассоциируется количество нейрофибриллярных сплетений, чем число амилоидных скоплений.

Общий план проблем, рассматриваемых при изучении болезни Альцгеймера – комплекс генетических, биохимических, патофизиологических и клинических факторов суммирован в ТАБЛ. 4.

Высказан ряд гипотез, рассматривающих основные причины патогенеза БА.

С точки зрения внутриклеточного анализа, по-видимому, эндоплазматический ретикулум оказывается основным местом, откуда проистекают ведущие к нейродегенерации деструктивные процессы. «Ненормальный» (aberrant) протеолитический процессинг белков и/или проникновение в эндоплазматический ретикулум бета-амилоидного белкового предшественника (АРР) промотирует нейрональную дегенерацию путем увеличения уровня токсических форм бета- амилоида и снижения содержания секретируемой нейропротективной формы sAPP-alpha.

Следствием этих процессов оказывается нарушенная регуляция Са++в ретикулуме, ведущая, в

свою очередь, к повышенной уязвимости нейронов к токсическому действию возбуждающих аминокислот и апоптозу. Авторы этой концепции (Mattson, Gary et al, 2001) считают, что нарушенная функция кальциевого гомеостаза в эндоплазматическом ретикулуме синаптических клеток и следующие затем изменения процессинга АРР служат начальными событиями в развитии спорадической и других форм патологии Альцгеймера.

Mattson, Chan (2001) рассматривают нарушение кальциевого гомеостаза с позиций «bad genes and bad habits». Исходя из образа жизни (высококалорийная диета, недостаточность фолиевой кислоты и низкий уровень интеллектуальной активности) и определенной наследственности, возрастные признаки могут усугубляться изменениями кальциевого гомеостаза нейронов. Связь

между патологическими признаками БА (нейрофибриллярные сплетения и амилоидные отложения) и нарушениями клеточного гомеостаза Са++считается установленной в большом массиве клинических наблюдений и в экспериментах на клеточных культурах с моделированной болезнью Альцгеймера.

Большую роль играет развивающийся как причина БА дефицит холинергической системы, иннервирующий церебральную кору и контролирующей нейрональную пластичность структур мозга. Блокада ростового нейротрофического фактора, функци-онально ассоциируемого с холинергическими путями (антитела к NGF, эксперименты на 6-ти месячных мышах), демонстрирует быстрое развитие возрастной нейродеградации (Pesavento et al, 2002). Этот подход служит обоснованием использования холиномиметиков и других средств компенсации дефицита холинергических функций при БА.


 

 

ТАБЛ. 4. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

 

 

 

 

Холинергические нейроны мозга обнаруживают высокую чувствительность к ионам алюминия и другим нейротоксинам – в соответствии с гено- или фенотипической вариабельностью метаболизма ацетилкоэнзима А и ацетилхолина. В экспериментах на гибридных клетках септума мышей было установлено, что уязвимость к нейротоксическим воздействиям дифференцированных клеток была значительно большей, чем клеток недифференцированных, что проявлялось в снижении активности холинацетилтрансферазы и пируватдегидрогеназы, нарушениях структуры


ацетилкоэнзима А, недостаточном рилизинге ацетилхолина и, напротив, избыточной экспрессии маркеров апоптоза. Активация р75 рецепторов тирозинкиназы А потенцировала чувствительность холинергических субстанций к нейротоксическим влияниям (Szutowicz, 2001). Эти данные следует сопоставить с концепцией о роли метаболизма микро-элементов в нейродеструктивных патологиях (Громова и др., 1998).

Большое значение придается участию нейротрофических ростовых факторов и цитокинов.

Casoloni et al. (2002) в развиваемой ими “каскадной гипотезе” постулируют, что с возрастом: (а) увеличивается уровень IL-1beta, TNF-alpha и простагландина Е2 в гиппокампе крыс;

(б) возрастает прогрессирующая активация циклооксигеназы-2, с которой сопряжена защитная функция противовоспалительных глюкокортикоидов в мозге. Естественная тенденция возрастных сдвигов связана, таким образом, с нарастанием воспалительных процессов, при которых существенным оказывается состояние контролирующих эти процессы факторов.

Следует также отметить предлагаемую Heininger (2000) «унифицирующую» гипотезу, в которой БА характеризуется как «депривационный синдром адаптивных, филогенетически запрограммированных систем энергетического обмена». Основная позиция состоит в том, что с возрастом мозг адаптируется к недостаточному метаболическому обеспечению, которое касается всех его структур. Эти процессы, характерные еще для «нормального» возраста, включают снижение активности прогликолитических нейрогормонов, холинотрансмиттеров и фермента пируватдегидрогеназы, ключевых регуляторов обмена глюкозы. Таким образом, прогрессирование энергетической недостаточности приводит к постепенной централизации метаболической активности в нейрональной соме, ведущей к «подрезке» аксонально/дендритного дерева, потере нейрональной специфичности, подавлению пластичности нервных клеток и, в конечном счете, дегенерации уязвимых нейронов, наиболее зависимых от редокс-сопряженного кальциевого гомеостаза.

Однако нейродегенеративные патологии оказываются также связанными с большим комплексов факторов химической регуляции мозга, среди которых наличествуют практически все известные субстанции медиаторных систем, нейропептидов и ростовых нейротрофических факторов, а также молекулы сигнальных каскадов и систем апоптоза. Как и при рассмотрении ишемических патологий ЦНС между этими системами выстраиваются промотирующие, антагонистические или сопутствующие векторные связи. Последующее изложение, основанное на примерах экспериментальных и клинических наблюдений, преследует две задачи:

(1) дать конкретизируемое применительно к патологии нейродегенеративных расстройств представление об участии в этих процессах именно тех или других известных регуляторных субстанций;

(2) показать в этом объеме галактическую насыщенность отношений этих регуляторных систем, вовлекаемых в патогенез болезни Альцгеймера, одного из самых сложных явлений в современной медицине.

Обзорные публикации относительно этиологии, эпидемиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера см. Kratzsch et al. (2002); Heininger (2000); Grammas et al. (2000).

Все эти сведения суммированы на РИС. 6.


РИС. 6. НЕЙРОМЕДИАТОРЫ, ПЕПТИДЫ И НЕЙРОТРОФИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

 

 

МЕДИАТОРЫ

Сниженная экспрессия NO Холинэргический дефицит

(-i, -e, -nNOS)

 

 

допамин (¯ ) Галанин ( ­ )

 

 

Глутамат ( ¯ ) Анг II ( ­ )

 

 

ГАМК ( ¯ ) (+)CRH

 

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕЦИТОКИНЫ

ФАКТОРЫ

NGF (+) (+) IL-10

 

IGF-I (+) IL-Ibeta (­ )

 

BDNF (¯ ) IL-6 (­ )

NT-3 (¯ )

 

 

ОБОЗНАЧЕНИЯ:

(+) протекторное действие,

(­) увеличение уровня (активности) (¯ ) уменьшение уровня (активности)


IY-2.2. НАРУШЕНИЯ МЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА

В ряду каскадных явлений, ведущих к развитию нейродегенеративных расстройств, важное место принадлежит процессам, связанным с пониженной перфузией церебральных сосудов. Концепция «критического порога церебральной гипоперфузии» (de la Torre, Stefano, 2000) рассматривает недостаточность мозгового кровообращения (возрастной или органической природы) в качестве исходного фактора патогенеза БА. Расстройство региональной капиллярной гемодинамики мозга влечет функциональные изменения эндотелия с нарушением синтеза и рилизинга NO. Получены доказательства, что базальный, или «тонусный» уровень NO оказывается определяющим для повышенной чувствительности части эндотелиальных клеток к медиаторным (возбуждающим), иммунным и нейрональным влияниям. Таким образом, развитие эндотелиопатии связано с дефицитом базального уровня NO в части клеток и последующим запуском каскадных реакций нейродегенеративного характера.

В ряду этих негативных явлений несомненной является связь между продукцией NO различными типами васкулярных и нейрональных клеток и развитием деменции Альцгеймеровского типа (Law et al, 2001). Наряду с выполнением важной функции по регуляции микроциркуляторного гомеостаза, NO, включаясь в цепь негативных процессов, стимулирует образование свободных радикалов, индуцирующих, в свою очередь, процессы нейродегенерации и апоптоза. Установлено, что сниженная активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) сопряжена с увеличенным уровнем проапоптического фактора р53 в эндотелиальных и мышечных клетках, что может быть причиной ассоциированной с БА васкулярной дегенерации (de la Monte et al, 2000).

Интратекальный уровень нитратов, определяемый у пациентов с БА, тесно коррелировал с показателями интеллектуального дефицита. Авторы (Tarkowski et al, 2000) связывают эти данные с продукцией провоспалительных цитокинов (TNF-alpha), индуцирующих активность NO- синтазы (iNOS).

Экспериментальные исследования на трансгенных мышах (генетическая модель БА) подтвердили повышенную уязвимость фибрилл неокортикальных нейронов к бета-амилоидной токсичности, сопряженной с экспрессией нейрональной NO-синтазы (nNOS). Однако экспрессии iNOS в мозге трансгенных мышей отмечено не было (Hartlage-Rubsamen et al, 2001). Роль астроцитов в связи с функцией NO и нейродегенеративными изменениями в мозге иследована на АРР(23) трансгенной модели БА; установлена увеличенная активность изоформ eNOS и iNOS, которая является вторичной к амилоидной патологии и не вовлечена в первичную цепь событий развития БА (Luth et al, 2001). На клиническом материале подтверждено значение экспрессии третьей изоформы (nNOS) в реактивных астроцитах при апоптическом повреждении клеток гиппокампа, энторинальной коры мозга в патогенезе БА (Simic et al, 2000).

“Холинергическая гипотеза” БА включает представление, что когнитивные и ЭЭГ показатели, характерные для этого заболевания, акцентируют развитие атрофии в базальных холинергических нейронах переднего мозга, иннервирующих неокортекс, гиппокамп и другие отделы мозга. Однако формирование холинергического дефицита, по-видимому, оказывается


вторичным по отношению к другим компонентам патогенеза БА, о которых речь шла выше (Dringenberg, 2000). Два элемента холинергической регуляции оказываются ключевыми в этом рассмотрении: изменение активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и экспрессия никотиновых рецепторов в «заинтересованных» клетках мозга. Установлено, что, помимо снижения ферментативной активности, ведущей к дефициту медиатора, АХЭ образует стабильный комплекс с сенильными бляшками, локализуясь на их периферии; этот комплекс резко увеличивает нейротоксичность амилоида (Talesa, 2001). Холинергический дефицит служит причиной пониженной экспрессии никотиновых рецепторов, опосредующих функцию ацетилхолина. Новым подходом в изучении БА послужило использование аллостерических модуляторов никотиновых рецепторов, обладающих нейропротективной активностью. Одним из таких веществ является галантамин (Albuquerque et al, 2001). Подчеркивается роль ростового фактора нервов (NGF) в фенотипической регуляции «нормальных» холинергических нейронов. Речь идет о модуляции экспрессии никотиновых рецепторов и способствовании холинергической нейротрансмиссии за счет экспрессии генов рецепторного белка. Эта информация может стать основанием для никотиновой терапии нейродегенеративных патологий ЦНС (Rattray, 2001). Исследование специфичности никотиновых рецепторов при шизофрении и деменции (БА, паркинсонизм) выявило существенные различия, которые относятся как к типу патологии, так и к исследуемым отделам мозга (Court et al, 2000). Подробную информацию о недостаточной функции никотиновых рецепторов при БА и основанные на этом терапевтические подходы см. также в обзорах Dani (2001) и Nordberg (2001). Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов были исследованы в материале гиппокампа пациентов БА. Установлена региональная и типическая локализация рецепторов подтипы m1 и m5; иммунореактивность структур подтипа m1 оказалась при БА и деменции с тельцами Леви заметно сниженной в пирамидальных нейронах зоны СА1-3 гиппокампа (Shiozaki et al, 2001).

Исследование реаптейка допамина в постмортальном материале пациентов с БА выявило значительное уменьшение связывания радиолигандного маркера в putamen и caudate nucleus. В контрольном материале обнаружено увеличение связывающей потенции клеток стриатума, прогрессирующей с возрастом (Kemppainen et al, 2001).

По современным представлениям нарушение допаминовой нейротрансмиссии в базальных ганглиях оказывается основным механизмом селективного поражения структур мозга, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Клинические характеристики вызываемой иммунодефицитом нейропатологии относятся, в первую очередь, к субкортикальной деменции (см. обзоры Berger et al, 2000; Nath et al, 2000; Koutsilieri et al, 2001). На модели иммунодефицита, воспроизводимой на обезьянах, было выявлено нарушение функции допамина; введение селегилина (selegiline), агента с допаминер-гической активностью, восстанавливало медиаторную недостаточность. Подобным эффектом обладал препарат L-DOPA, предшественник синтеза допамина. Эти результаты, по мнению авторов, указывают на возможные пути клинической коррекции неврологических последствий ВИЧ-нарушений мозга (Czub et al, 2001).

Для другого медиатора – глутамата установлены вариации уровня глутамат+глутамин в ответ на влияние внешних стандартов (креатин, фосфокреатин, миоинозитол). На основании


сравнения данных гистохимического анализа, выявившего снижение глутаматного индекса при БА, и сопоставления протоколов Mini-Mental State Examination сделано заключение о том, что этот показатель может служить биологическим маркером в ранней клинической диагностике заболевания (Antuono et al, 2001). Приведенные данные дополняет информация, полученная при изучении спинно-мозговой жидкости пациентов с ВИЧ-обусловленной деменцией, с деменцией Альцгеймеровского типа и другими неврологическими расстройствами. Установлено увеличение содержания глутамата в спинномозговых пробах, что, по мнению авторов, свидетельствует о патогенетической роли медиатора при ВИЧ-деменциии. Этот вывод подкрепляется положительным применением антагонистов глутаматных рецепторов у таких больных (Ferrarese et al, 2001).

Изменения уровня белка-транспортера медиатора серотонина были исследованы у пациентов БА и болезни Дауна. Транспортер серотонина (ТС) представляет собой пресинаптический белок, специализирующийся на удалении серотонина из синаптической щели. Блотт-анализ установил существенное увеличение ТС в материале фронтального кортекса пациентов болезни Дауна, но не при БА. Дополнительный тест с использованием нейронального маркера – специфической энолазы также подтвердил этот вывод. В мозжечке таких изменений ТС и маркера энолазы обнаружено не было (Gulesserian et al, 2000). Аналогичные исследования были проведены с белком, регулирующим рилизинг гистамина в клетках мозга. Гистамин широко представлен в нейрональной ткани и ряд исследований свидетельствует о том, что его дефицит существенно влияет на снижение когнитивных показателей при БА. Современный протеомный анализ выявил значительное уменьшение уровня гистамин-секретирующего белка в височной коре, таламусе и хвостатом ядре у больных с синдромом Дауна и только в темпоральном кортексе пациентов с БА. Данная публикация является первой информацией о содержании гистамин- секретирующего белка в мозге при неврологических патологиях различного происхождения (Kim et al, 2001).

Различия уровня медиаторов при патологии Дауна и БА были установлены для еще одного медиатора – ГАМК. В постмортальном материале височной и затылочной коры, таламусе, хвостатом ядре и мозжечке обнаружено значительно большее снижение уровня ГАМК при БА; по мнению авторов эти данные конкретизируют нейрохимический механизм различного генеза когнитивных и некогнитивных (поведенческих) черт при болезни Дауна и БА (Seidl et al, 2001).

Более подробная информация о роли серотонина в проявлении поведенческих и психологических симптомов деменции приведена в обзоре Lanctot et al (2001). Утверждается тесная функциональная связь серотонинергической системы мозга с системами других классических медиаторов (холинергической, ГАМК, допаминерги-ческой и др.), которая обеспечивает сбалансированную регуляцию высших ментальных функций. Серьезное нарушение в каком-либо звене непременно сказывается на активности других систем и, соответственно, реализации невропатологических процессов. Обзор по значению гистамина при нарушениях функций мозга опубликован Fernandez-Novoa, Cacabelos (2001).


IY-2.3. ПЕПТИДЫ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ

Регуляторные пептиды. Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на предмет выявления измененного уровня некоторых нейропептидов является попыткой определения диагностических коррелатов болезни Альцгеймера, фронтотемпоральной деменции (ФТД) и др. и могут быть использованы в качестве маркеров данных патологий. При радиоиммунологическом исследовании ЦСЖ выявлены изменения, свидетельствующие о сдвигах в процессинге ряда нейропептидов. Valenti et al. (1996) полагают, что изменения синтеза и рилизинга вазоинте- стинального пептида (VIP), кортиколиберина, вещества Р, соматостатина и гормона роста могут играть определенную роль (наряду с классическими нейротрансмиттерами) в патогенезе дегенеративных нарушений возрастного типа. Явную корреляцию между уровнем нейропептида Y в ЦСЖ и клиническими характеристиками деменции, характерной для БА, выявили Minthon et al. (1996). Снижение уровня нейропептида Y и пептида, вызывающего дельта-сон (DSIP), в ЦСЖ обнаружено у пациентов с БА при сравнении с дегенеративными нарушениями нон-Альцгеймер- типа (Edvinsson et al,1993). Низкий уровень соматостатина-28 и VIP в ЦСЖ, обнаруженный у пациентов с БА, свидете-льствует об измененном процессинге предшественников этих пептидов). В другом исследовании (Foy et al, 2001) выявлено достоверное увеличение уровня базального соматостатина у пациентов с васкулярной деменцией, выраженное более существенно, чем при БА. Уровень галанина в ЦСЖ последовательно возрастал с развитием БА, отражая ее динамику и степень неврологических нарушений (Nilsson et al, 2001).

Экспериментальные исследования и обзорные публикации анализируют роль галанина при БА. Увеличенная экспрессия пептида в холинергических базальных нейронах переднего мозга при БА сопряжена с нарушениями памяти и когнитивных функций. Такое утверждение базируется на повышенном содержании галанина в таких нейронах и контроле рилизинга ацетилхолина. Однако по данным Jhamandas et al, (2002) галанин скорее стимулирует высвобождение ацетилхолина в сохранившихся нейронах переднего мозга, выполняя адаптивную миссию сдерживания патогенеза БА. Радиографический анализ рецепторов галанина в нейронах базальных ядер выявил их повышенную экспрессию на ранних стадиях БА. Исследования, проведенные на постмортальном материале пациентов с БА, обнаруживают гипертрофию содержащих галанин холинергических волокон в уцелевших участках ядер на поздних стадиях заболевания (Mufson et al, 2000). В экспериментах на трансгенных мышах установлено, что гиперэкспрессия галанина ассоциируется со снижением числа выявляемых холинергических нейронов базальных ядер; у таких трансгенных животных выяв-ляются признаки неврологического дефицита, характерные для БА (Steiner et al, 2001).

В дополнение к приводимым ранее данным о том, что нейропептид кортиколиберин (CRH) участвует в защите от инсультных поражений мозга, получены сведения о его роли в патогенезе БА. Уровень мРНК кортиколиберина оказывается повышенным, что, по мнению Pedersen et al. (2001), подтверждает участие CRH в защите нейронов от амилоидной токсичности при БА.

На клиническом материале исследовались изменения циркулирующих в крови аллопрегнанолона (нестероидного агониста ГАМК), кортизола и дигидроэпиандростерона в ответ


на кортиколибериновый тест у пациентов с БА и васкулярной деменцией. Данные показали, что уровень аллопрегнанолона снижался; при деменции отмечен ограниченный стимулирующий ответ гормона на кортиколиберин (Bernardi et al, 2000).

В отношении других хорошо известных физиологически активных пептидов заслуживает внимания информация об изменениях активности ангиотензин-превращающего фермента и экспрессии АТ1 рецепторов в коре мозга при деменции Альцгеймеровского типа. В пирамидальных нейронах коры пациентов с БА выявлено увеличенное содержание антигенов АПФ, АII, рецепторов AT1, что отражает повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы мозга. Кроме того, экспрессивная иммунореактивность АПФ и AII выявляется в периваскулярной зоне кровеносных сосудов коры мозга, что свидетельствует об участии ангиотензина II в нейродегенеративных процессах, связанных с нарушениями микроциркуляции (Savaskan et al, 2001).

В экспериментальных исследованиях установлена протективная роль Пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP). На модели культуры клеток РС12, подверженных нейротоксичности прионовым белковым фрагментом 106-126, обнаружено торможение активности каспазы-3 и апоптозной гибели клеток под влиянием РАСАР-27; защитный эффект пептида был связан с влиянием на трансдукторные звенья – РКА, МАР-киназу и РАС1 рецепторы (Onoue et al, 2002).

Среди других нейропептидов, не столь “популярных”, привлекают данные о значении ассоциируемого с БА нейронального белка 7с (AD7c-NTP) в качестве маркера этого заболевания. Установлено, что уровень AD7c-NTP в постмортальном материале коррелирует с его содержанием в образцах взятых из желудочков мозга. Повышенное количество AD7c-NTP, выявляемое прижизненно в цереброспинальной жидкости и в моче людей с БА, коррелирует с тяжестью деменции и морфологическими признаками поражения мозга. Данные свидетельствуют о важной роли AD7c-NTP в качестве маркера риска и начала ранних стадий БА (de La Monte, Wands, 2002). Исследования дребрина, белка корешков спинного мозга, выявили его моногократное уменьшение у пацентов с БА и с синдромом Дауна. Этот белок играет важную роль в регуляции синаптической пластичности, влияя на актиновые филаменты нейронов. С помощью блотт-анализа исследовалось содержание дребрина во фронтальной и темпоральной коре и в мозжечке пациентов с БА и с синдромом Дауна, которое подтвердило корре-ляцию между снижением уровня белка и степенью развития нейродегенеративных расстройств. И здесь подчеркивается значение дребрина в качестве индикатора патологии Альцгеймера и его роль в потере нейрональной пластичности при болезни Дауна (Shim, Lubec, 2002). Подробный обзор, посвященный ацетил-L- карнитину (Pettegrew et al, 2000), описывает роль этого дипептида в депрессивных расстройствах, связанных с БА и другими гериатрическими патологиями. Анализируются физико-химические, метаболические и терапевтические аспекты значения ацетил-L-карнитина.

Среди работ, разбирающих значение дефицита микроэлементов в патологии нейро- дегенеративных расстройств (Громова и др., 1998), обращает внимание обзор Croom, Taylor (2001) о роли нейропептида Y и пептида YY в связи с метаболизмом алюминия при БА. Данные последних лет указывают, что содержание NPY и плотность рецепторов в мозге существенно


меняются в процессе заболевания, и эти данные анализируются в связи с изменениями в обмене алюминия при БА.

Обзорная работа Diez et al. (2000) суммирует информацию, полученную на трансгенных мышах с повышенной экспрессией бета-амилоидного белка-предшественника. В гиппокампе и коре мозга животных 18- и 26-месячного возраста исследован большой спектр нейропептидов в связи с образованием бета-позитивных амилоидных бляшек. Существенна конкретизация изменений уровня нейропептидов в специфических структурах нервной ткани, нейронных популяциях и субрегионах гиппокампа и коры мозга. Среди рассматриваемых соединений отмечается повышение содержания так называемых ингибиторных пептидов - галанина, нейропептида Y, энкефалина и динорфина и снижение содержания холецистокинина (в мшистых волокнах), а также вещества Р в гранулярных клетках. Очевидно биохимические процессы, ведущие к образованию бета-амилоидных бляшек и последующим нейродис-трофическим явлениям в мозге при БА, существенно затрагивают взаимосвязанную цепь регуляторных нейропептидов, равно как и системы медиаторов, описанных ранее.

 

Нейротрофические и ростовые факторы. Согласно современным представлениям патология БА может быть обусловлена двумя основными причинами: (1) образованием токсических амилоидных пептидов, как следствие генетически измененного их метаболизма, и (2) дефицитом холинергических нейронов.

Большой массив данных свидетельствует о том, что синтез и процессинг амилоидного белка- предшественника (АРР) сопряжен с изменениями экспрессии ростового фактора нервов (NGF). Увеличенный уровень NGF выявлен в цереброспинальной жидкости у пациентов с БА при сравнении их с возрастными испытуемыми с выраженной депрессией и контрольными людьми без деменции. Очевидно повышенное содержание NGF отражает его аккумуляцию в мозге пациентов БА и может рассматриваться в качестве маркерного признака заболевания (Hock, Heese, Muller- Spahn et al, 2000). См. также: Isacson еа (2002).

Исследование NGF в сыворотке крови субъектов с преклиническими характеристиками БА (Berlin Agind Study и Berlin Memory Clinic) выявило его пониженное содержание в стадии начальной деменции и, наоборот, повышенное у пациентов с БА в сравнении с контрольными испытуемыми (Schaub et al, 2002). Этим данным соответствуют сведения о двукратном увеличении уровня белкового предшественника NGF в регионах-мишенях патологии Альцгеймера – в гиппокампе и в париетальной коре мозга (Fahnestock et al, 2001). На трансгенных мышах, моделирующих патологию Альцгеймера, экспрессирующих анти-NGF рекомбинантные антитела, установлен комплекс признаков нейродегенеративной патологии. Этот комплекс включал: образование амилоидных бляшек, нерастворимых соединений белка tau, наличие нейрофибриллярных клубков в коре мозга и гиппокампе. Трансгенные мыши с дефицитом NGF обнаруживали признаки холинергической недостаточности и гибели нейронов в кортикальных структурах, которым соответствовали нарушения поведенческих тестов (Capsoni et al, 2000).

При изучении иммунореактивности низкоаффинных р75 нейротрофиновых рецепторов (р75NTR)

выяснилось значительное снижение их плотности при БА. Эти рецепторы служат надежным


маркером холинергических нейронов базальных структур переднего мозга. Снижение уровня р75 NTRсоставляло в материале пациентов с БА 43%, а у пациентов со средними когнитивными нарушениями - 38%. Эти данные коррелировали с показателями шкалы Global Cognitive Test. Приведенные результаты послужили основанием для гипотезы о том, что первичные когнитивные

расстройства являются продромной стадией БА (Mufson et al, 2002). Приводятся также сведения о пониженной экспрессии высокоаффинных trkA нейротрофиновых рецепторов в гиппокампе и кортикальных структурах при БА, что определяет, по мнению авторов, увеличенный уровень NGF в этих отделах мозга и в спинномозговой жидкости пациентов с БА (Hook, Heese, Oliveri et al, 2000).

Таким образом, как в клинических исследованиях, так и в экспериментах с трансгенными животными подтверждается существенная роль NGF, недостаточный синтез или транспорт которого в ключевых нейрональных структурах ведет к формированию нейродегенеративных расстройств.

Среди других нейротрофических факторов имеются сведения о значении нейротрофического фактора мозга (BDNF) в патологии БА. В постмортальном материале выявлено значительное увеличение этого фактора в гиппокампе и париетальной коре, которым соответствовали нейроморфологические признаки поражения зон мозга; противоположные данные приводятся для NT-3 (Durany et al, 2000). Распределение BDNF в регионах головного мозга было детально изучено на постмортальном материале пациентов с БА. Иммунохимические данные, представленные Murer et al. (1999), выявили структуры с наибольшей локализацией BDNF-1: в нейронах - в телах клеток, аксонах и дендритах; в преимущественных зонах - в гиппокампе, claustrum, amygdala, стриальной подложке ядра; в перегородке и в ядрах солитарного тракта. В зоне полосатого тела иммунореактивность BDNF была более интенсивной в стриосомах, чем в матриксе. У пациентов с БА BDNF идентифицировался также в сенильных бляшках и в пирамидальных нейронах кортекса, где обнаруживались нейрофибрилляторные сплетения. Существенно отметить, что в холинергических нейронах базального мозга BDNF иммунохимически не обнаруживался. Эти данные свидетельствуют о возможной причастности BDNF к процессам нейродегенерации при БА. Более новая публикация этих же авторов (Murer et al, 2001) суммирует информацию о BDNF применительно к патологиям БА и болезни Паркинсона. Анализируются данные о молекулярной и клеточной биологии BDNF, включая важные сведения об интранейрональном транспорте, регулируемом синтезе, рилизинге BDNF и его действии на синаптическом уровне; существенен заключительный вывод о том, что изменения экспрессии BDNF в определенных регионах мозга оказываются сопряженными с его ролью в патогенезе БА и болезни Паркинсона.

Регион-специфические изменения BDNF, NGF и нейротрофинов (-3, -4/5) исследовали Hock, Hulette et al. (2000). Уровень BDNF был значительно сниженным в гиппокампе и париетальной коре, равно как и соотношение BDNF/NT-3 во фронтальной и париетальной коре при БА. Содержание NGF и соотношение NGF/NT-3, наоборот, оказывалось существенно большим, чем в контрольном материале. Уровень NT-4/5 и соотношение NT-4/NT-3 оказались сниженными в гиппокампе и мозжечке. Авторы обращают внимание на значение недостаточного уровня BDNF, которое отражает нейродегенерацию специфических нейрональных популяций в патогенезе БА, особенно в холинергических структурах переднего мозга. В исследованиях на крысах была


установлена экспрессия BDNF мРНК в гиппокампе под влиянием i.c.v. инфузии бета-амилоидного белка. Этот эффект оказывается селективным, поскольку изменений NGF и NT-3 обнаружено не было (Tang et al, 2000). В последующем изложении будут представлены данные о роли бета- амилоидов и сопряженных с ними множественных биохимических процессов, принципиально значимых для развития нейрофибриллярной патологии.

Инсулиноподобный ростовой фактор-I (IGF-I) и его рецепторы были исследованы иммуноцитохимически в материале нормального мозга и пациентов с БА. Фармакологический профиль «лигандности» рецепторов IGF-I и их распределение во фронтальной коре, гиппокампе и мозжечке свидетельствовали о роли этого ростового фактора в контроле компенсаторной пластичности и выживании нейронов, подверженных нейродегенеративным воздействиям (Jafferali et al, 2000). Обзор о роли IGF-системы при БА опубликован Lackey et al, (2000). Информация о нейропротективной роли IGF-I, реализуемой через трансдукторную систему фосфатидилинозитид-3/Akt киназа, обсуждается в статье Zheng, Kar et al. (2000).

У пациентов с БА выявлено наличие нейротрофических факторов bFGF и VEGF в эпителиальных клетках хороидного сплетения, а также увеличенная плотность рецепторов bFGF в ворсинках паутинной оболочки. Вероятно, изменение активности ростовых факторов и их рецепторов в структурах хороидного сплетения могут иметь отношение к патогенезу hydrocephalus ex vacuo, характерному для БА, и потому уровень факторов в ЦСЖ может служить материалом для диагностического исследования (Stopa et al, 2001). В структурах locus coeruleus был изучен ряд нейротрофических ростовых факторов (NT-3, GDNF, bFGF, BMP-2 /bone morphogenetic protein/ и др.), изменения содержания которых ассоциируется с патологиями паркинсонизма и Альцгеймера (Reiritz et al, 2002).

Изучение Са++-связывающего белка калбиндина и фактора, регулирующего его экспрессию

(acid FGF), свидетельствуют о селективной уязвимости нейронов энторинального кортекса при БА. Сниженная экспрессия фактора в ЕС2 нейронах ведет к уменьшению активности калбиндина и, соответственно, к понижению нейропротективной функции (Thorns et al, 2001). Повышенный уровень глиального цитокина S100B оказывается характерным для патологии Альцгеймера. Установлен механизм активации S100B в глии, включающий синтазу оксида азота (iNOS) и транскрипторный фактор NF-kappaB. Этот механизм служит звеном в генерации молекул окислительного стресса в мозге (Lam et al, 2001).



©2015- 2019 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.