Звенья патогенеза ИБН-независимых болезней иммунной аутоагрессии

Отмена физиологической (естественной) толерантности к АГ организма

Клетки и ткани, изолированные в пренатальном онтогенезе гистогематическими барьерами и не имевшие, в связи с этим, контакта с иммунокомпетентными лимфоцитами, в постнатальном периоде воспринимаются иммунной системой как «чужие» для нее (хотя по генетической программе они «свои» для организма). К таким «забарьерным» (т.е. к антигенно чужеродным для самой ИБН) структурам относят сперматозоиды, хрусталик глаза, миелин нервной ткани, коллоид клеток щитовидной железы. Нарушение целостности (в т.ч. на молекулярном уровне) гистогематичесих барьеров, отделяющих эти образования от контакта с клетками иммунной системы, устраняет (отменяет) состояние физиологической толерантности и обусловливает иммунную аутоагрессию с повреждением и деструкцией указанных структур. Наиболее частые причины этого: травма, воспаление, некроз тканей.

Примером состояния, развивающегося в результате отмены физиологической толерантности может быть аутоагрессивный тиреоидит, возникающий после воспаления или механического повреждения щитовидной железы различного генеза. Повреждение железы сопровождается повышением проницаемости ее гистогематического барьера для иммуноцитов и антитиреоидных антител.

К подобному результату приводят воспаление или травма яичка, головного мозга, глаза. В последнем случае иммунной аутоагрессии подвергается не только ткань поврежденного глаза, но и другого — неповрежденного. Этот феномен получил название симпатической (т.е. содружественной) офтальмии.

Внедрение в организм АГ, сходных с АГ его тканей (антигенная мимикрия)

Это могут быть антигенные детерминанты микроорганизмов Их АГ имеют структуру, подобную структуре отдельных АГ нормальных тканей. Антитела, образующиеся в организме в ответ на внедрение носителя чужеродной антигенной информации, действуют не только против носителя чужеродного антигена, но и против собственных структур. Этот ответ получил название перекрестной иммунной аутоагрессии.

Примерами БИА, развивающихся по такому механизму являются аутоагрессивные варианты гемолитической анемии при лейшманиозе, диффузного гломерулонефрита при инфицировании организма b-гемолитическим стрептококком, энтероколита у пациентов с патогенными штаммами кишечной палочки; миокардита после перенесенной стрептококковой инфекцииангины, пневмонии, гайморита. В последнем случае антигенная детерминанта М-протеина стрептококка сходна с АГ М-протеина клеточной мембраны кардиомиоцитов.

Изменение антигенов тканей и органов

Причинами модификации антигенов могут быть:

Ú компоненты разрушенных микроорганизмов, грибов, одно‑ и многоклеточных паразитов и/или их метаболитов. Эти факторы либо изменяют структуру белковых молекул организма, либо присоединяются к ним в качестве гаптена, либо образуют новый — комплексный АГ. Фиксация такого АГ в какой-либо ткани организма вызывает реакцию иммунной аутоагрессии к ней. Именно такой механизм обусловливает развитие иммуноагрессивных вариантов постинфекционного эндо-, мио-, перикардита, нефрита, гепатита, альвеолита. Например, миокардит инфекционного происхождения нередко сопровождается появлением в крови антикардиальных АТ, которые усугубляют его течение;

Ú химические вещества, в т.ч. ЛС. Известна разновидность гемолитической анемии иммуноагрессивного генеза, развивающейся при использовании гипотензивного средства a-метиндола^ÃЫ автору!данного препарата нет в реестре зарегистрированных в РФ лекарственных средств Ы, повреждающего белки цитолеммы эритроцита;

Ú агенты, разрушающие антигенные структуры. Дестукция антигенных детерминант (например, ферментами или неферментными агентами‑свободными радикалами) может привести к образованию их новых — иммуногенных вариантов. Такая картина наблюдается, например, при воспалительной деструкции или повреждении белков спектрина, коллагена, тиреоглобулина, Ig. В последнем случае денатурация Ig (в основном, IgG), например, у пациентов с ревматоидным артритом, сопровождается образованием аутоантиидиотипических АТ, обозначаемых как ревматоидный фактор. Другим примером является деструкция белковых молекул у пациентов с ожоговой болезнью под влиянием высокой температуры и гидролитических ферментов, высвобождающихся из поврежденных и разрушенных клеток. В связи с этим у пациентов с ожоговой болезнью нередко выявляются патологические состояния, вызванные реакциями иммунной аутоагрессии: гемолитическая анемия, тромбоцито- и лейкопении, нефриты, миокардиты, полиневриты и др.

Мутации в геноме клеток организма

Причиной мутации могут стать инфицирование организма вирусами или бактериями. При этом возможно образование гибридного генома клетки в результате внедрения в него чужеродной ДНК (или ее фрагмента). Образующиеся в связи с этим новые белки вызывают реакцию иммунной системы против клеток организма с таким интегрированным, измененным геномом. Примером такого механизма служит инкорпорация ДНК вируса гепатита В в печеночные клетки или вируса Эпстайна‑Барр в лимфоциты либо герпесвирусов в различные соматические клетки.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-16» Ы

Рис. 17-16. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями вне системы ИБН.

Виды болезней иммунной аутоагрессии

Многочисленные варианты болезней иммунной аутоагрессии человека объединяют в несколько групп с учетом основных отличительных признаков.

В зависимости от инициального (стартового) звена патогенеза выделяют болезни иммунной аутоагрессии, обусловленные нарушениями:

Ú в системе ИБН;

Ú вне системы ИБН (см. выше).

В зависимости от доминирующего механизма развития:

Ú болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием Ig (гуморальные, иммуноглобулиновые, B-клеточные), например, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, СКВ;

Ú болезни иммунной аутоагрессии, формирующиеся в основном с участием T-киллеров (T-киллерные, T-клеточные), например, отдельные разновидности полимиозита и синдрома Шегрена;

Ú болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся с участием обоих звеньев иммунного ответа (гуморально-клеточные, кооперативные), например, синдром Шегрена, проявляющийся поражением глаз (сухой кератоконъюнктивит) и слизистой оболочки рта (ксеростомия); склеродермия; дермато- и полимиозит.

В зависимости от числа пораженных органов:

Ú моноорганные БИА (органоспецифические). При этом аутоагрессивные T-киллеры или специфические АТ взаимодействуют с антигенными структурами только одного органа, например, как при тиреоидите Хасимото. При этой форме болезни иммунной аутоагрессии Ig строго специфичны по отношению к тиреоглобулину и белкам микросом клеток щитовидной железы. То же самое наблюдается при анемии Аддисона–Бирмера, когда в крови выявляются аутоагрессивные Ig к измененному эндогенному фактору Касла — гастромукопротеину;

Ú полиорганные БИА (системные, генерализованные). Действие аутоиммунных T-киллеров и АТ направлено против антигенных структур многих органов и тканей организма. Причиной этого может быть наличие в организме сходных (или идентичных) антигенов либо низкая специфичность аутоагрессивных T-лимфоцитов и АТ. Примерами служат СКВ (при которой аутоиммуноглобулины взаимодействуют с определенными АГ ядер и цитоплазмы клеток многих тканей и органов) или склеродермия — системный прогрессирующий склероз (развивающийся в связи с патогенным действием на структуры кожи, почек, сердца, легких, ЖКТ и других тканей аутоагрессивных T-лимфоцитов и АТ).

Системная красная волчанка как пример болезни иммунной аутоагрессии

Название этой болезни отражает ее генерализованный характер: системное поражение органов и тканей (суставов, почек, сердца, печени, легких и других органов, серозных оболочек, кожи).

Одним из внешних проявлений этой болезни являются пятна красного оттенка на коже лица (чаще — на спинке носа и щеках, напоминающие контур бабочки — симптом бабочки), шеи, рук. СКВ обычно сопровождается лихорадкой, слабостью, болями в суставах или артритами, анемией.

Этиология СКВ

Причины:

Ú агенты физического характера (УФ, рентгеновское излучение, свободные радикалы различных веществ);

Ú химические соединения, в т.ч. фармакологические (некоторые пенициллины, сульфаниламиды, препараты АТФ, синтетические гормоны и др.);

Ú биологические факторы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты, компоненты плазмы крови, вакцины).

Факторы риска

Важным условием возникновения СКВ является наследственная предрасположенность к ней. Об этом свидетельствуют:

Ú существенно более частое развитие СКВ у монозиготных близнецов (коэффициент конкордантности более 25%), чем у дизиготных (коэффициент не более 4%);

Ú повышенное содержание Ig одного и того же класса у прямых родственников: больных СКВ и не имеющих ее клинических признаков;

Ú наследуемая гиперактивность B-клеточной субсистемы иммунитета (с этим связывают гиперпродукцию аутоагрессивных АТ в организме) и недостаточность ряда факторов системы комплемента (что обусловливает, помимо прочего, снижение их опсонизирующих свойств, нарушение в связи с этим поглощения иммунных комплексов фагоцитами и удаления этих комплексов из организма).

Патогенез системной красной волчанки

Стартовым и ключевым звеном патогенеза СКВ является развитие патогенных изменений в системе ИБН.

У многих пациентов с СКВ выявляют нарушение соотношения числа и активности различных классов лимфоцитов. Это обусловливает повышение синтеза и секреции B-лимфоцитами антител к собственным антигенам, в т.ч. к ДНК и ядерным белкам (гистонам и негистоновым).

Учитывая, что эти антитела тропны ко многим АГ клеток организма разного генеза (кожи, почек, ЖКТ и др.), а также не имеют видовой специфичности, допускают наличие либо биохимического и/или конформационного сходства антигенов (т.е. перекрестно реагирующих АГ), и/либо низкой степени специфичности Ig.

Возможно появление аутоагрессивных антител является результатом мутации пролиферирующих лимфоцитов. Потенцирование синтеза АГ может быть обусловлено снижением продукции антиидиотипических АТ к аномальным Ig (см. рис. 17-15).

Образующиеся в результате реализации того и/или другого механизма аутоагрессивные иммуноглобулины формируют циркулирующие и местно фиксирующиеся в тканях и органах иммунные комплексы. Эти комплексы повреждают клетки и неклеточные структуры, что приводит к развитию характерной для СКВ клинической картины.

Глава 18

· Типовые нарушения тканевого роста. Новообразования

Злокачественные опухоли как причина смерти занимают второе место (в среднем около 20% от общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний.

Ежегодно на земном шаре опухоли впервые выявляют примерно у 6 000 000 человек.

Средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190–300 на 100 000 населения.

Наибольшее количество смертей и у мужчин и у женщин(!) вызывает рак легких (его частота неуклонно растет). За ним следуют рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы.

У женщин наиболее частая форма новообразований — рак молочной железы. У мужчин — рак предстательной железы.

Характеристика основных понятий

Новообразования возникают в результате нарушений в генетической программе контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и межклеточных взаимодействий.

Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки, утратившей механизмы контроля «поведения» в многоклеточном организме.

Все клетки одной опухоли составляют единый клон и имеют одного предшественника.

Опухолевый рост — типовая форма нарушения тканевого роста.

Причина опухолей — канцерогенные агенты.

Канцерогены, действуя на геном клетки,вызывают трансформацию нормальной генетической программына программу формирования злокачественного новообразования.

Характерная особенностьзлокачественного новообразования — опухолевый атипизм.

Проявляется опухолевый атипизм изменением структуры, обмена веществ, роста и функции новообразования.

Цито- и гистодифференцировка опухолей

В зависимости от цитологической и гистологической дифференцировки опухолей выделяют 2 существенно отличающиеся их разновидности: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли

Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные для данной ткани структуры.Такие опухоли растут медленно, не метастазируют. С клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.

Злокачественные опухоли

Клетка злокачественной опухоли морфологически существенно отличается от нормальной клетки-предшественницы. Злокачественные клетки низкодифференцированныи образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют). Злокачественные новообразования быстро растут и инвазируют в соседние структуры. Отдельные злокачественные клетки могут мигрировать и формировать отдаленные от «материнской» опухоли точки роста — метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные.

В зависимости от вида клеток, давших начало злокачественному новообразованию выделяют:

Ú карциномы— злокачественные опухоли из клеток эпителия;

Ú аденокарциномы—злокачественные опухоли из железистого эпителия;

Ú саркомы— злокачественные опухоли из мезенхимальных клеток (соединительных, включая клетки крови; костных, хрящевых).

Опухолевая трансформация клетки

Процесс опухолевой трансформации клетки означает, что она в значительной мере (но не абсолютно!) выходит из-под контроля механизмов нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и дифференцировки.

Вызвано это трансформацией (под действием канцерогена) нормальной генетической программы клетки в программу формирования злокачественного новообразования.

Причины злокачественных новообразований: канцерогены

Канцерогенные агенты по их происхождению делят на 3 группы.

· Химические канцерогены. Доказано, что многие химические вещества, в т.ч. и некоторые лекарственные средства, способны (при определенных условиях) вызвать злокачественные новообразования. Так, еще в XVIII в. выявлено, что компоненты горения угля в печах и каминах часто вызывают рак мошонки у трубочистов (Потт,1775); асбестовая пыль — мезотелиому плевры, продукты сгорания табака — рак легких.

· Физические агенты. Злокачественные опухоли могут возникать под лейстием и ряда физических агентов. Например, избыточное воздействие ультрафиолетового спектра света может вызвать плоскоклеточный рак кожи; ионизирующее излучение — рак легких у шахтеров урановых рудников или лейкозы у людей, переживших атомную бомбардировку (Хиросима, Нагасаки) и атомную катастрофу (Чернобыль); рак щитовидной железы нередко возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.

· Онкогенные вирусы. Выявлен факт инициации канцерогенеза под влиянием онкогенных вирусов. Так, вирус Эпстайна–Барр приводит к развитию лимфомы Беркиттаи носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса — к раку шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека I типа — к Т-клеточному лейкозу; вирус гепатита В — к гепатоклеточной карциноме.

Условия, способствующие трансформации нормальной клетки в опухолевую

Установлен ряд факторов, которые сами не способны вызвать злокачественное новообразование. Однако они создают условия, существенно повышающие эффективность действия канцерогенных агентов. К таким факторам риска канцерогенеза относят следующие:

Ú наследственная предрасположенность к опухолевому росту. Этот факт имеет множество аргументов. Например, рак молочной железы встречается более чем в 3 раза чаще у дочерей женщин, у которых был обнаружен предклимактерический рак молочной железы. Доказанную генетическую предрасположенность имеют ретинобластома, полипоз толстой кишки, опухоли эндокринных желез и др.;

Ú сниженная активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже);

Ú географические факторы. Описан эпидемиологический феномен, заключающийся в том, что отдельные онкологические заболевания преимущественно распространены в определенных регионах земного шара. Например, рак желудка намного чаще встречается в Японии и в Аргентине, а рак пищевода — в юго-восточном Китае.

Стадии рака

Стадия злокачественного роста клинически и прогностически важное понятие, отражающее степень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размера, масштаб поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Клиническое значение определения стадии опухолевого роста

· Оценка прогноза. Стадия опухолевого роста играет существенную роль при определении прогноза заболевания. Все используемые в настоящее время классификации указывают на благоприятный прогноз лишь в I стадии опухолевого роста. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе и значительно ухудшается.

· Выбор оптимального лечения. Стадия опухолевого роста играет решающую роль в выборе методов, их сочетания, последовательности местного и системного лечения пациента с новообразованием.

· Классификация. Стадия опухолевого процесса является основой единой системы классификации опухолей. Это объективизирует анализ данных об опухолевом росте.

Классификация TNM

Классификацию TNM [от Tumor — опухоль, Node — узел (лимфатический), Metastasis — метастазы] используют наиболее широко, она включает следующие критерии:

Ú Т-критерий отражает размер и величину новообразования;

Ú N-критерий описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;

Ú М-критерий указывает на наличие и размер отдаленных метастазов.

Опухолевые маркеры

Опухолевые маркеры представляют собой преимущественно нормальные дифференцировочные поверхностные (цитоплазматические) АГ гликопротеиновой или гликолипидной природы. Число дифференцировочных антигенов многократно увеличивается при росте опухоли. Именно поэтому эти маркеры используют как дополнение к гистологической оценке новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей, контроля эффективности лечения и прогноза их рецидивирования.

В тест-системах при помощи специфических моноклональных антител оценивают наличие и содержание онкомаркеров, циркулирующих в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ. При цитологической диагностике, особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используют дифференцировочные CD-маркеры, число которых превышает 100.

Клеточно-специфичные маркеры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных клеток-предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы простатического типа, а также экспрессия простатоспецифичного антигена.

АГ эмбриона и плода («фетальные» АГ).Некоторые опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют a-фетопротеин (АФП), рак ЖКТ — карциноэмбриональный АГ, рак простаты — PSA (prostate-specific antigen) — специфический АГ предстательной железы.

Филаменты цитоскелета. Выявление маркеров цитоскелета, особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов — один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство часто сохраняют карциномы. Саркомы экспрессируют виментин — маркер клеток мезенхимного генеза. В карциномах антитела к виментину обнаруживают только в клетках стенок кровеносных сосудов.

Дифференцировочные АГ (см. статью «Маркеры» в приложении «Справочник терминов»). У 2–10% пациентов с опухолями есть метастазы при необнаруженном первичном опухолевом очаге. Более того, в 15–20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг. В таких случаях важное значение для выявления первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. В таблице 18-2 приведены некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов новообразований.

Ы Верстка Таблица 18-2 Ы

Таблица 18-2. Опухолевые маркеры, используемые для определения наличия и типа новообразования с его клинически невыявленным первичным очагом роста.

Иммуномаркеры опухолей

Для идентификации иммуномаркеров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа. Некоторые опухолевые иммуномаркеры приведены в таблице 18-3.

Ы Верстка Таблица 18-3 Ы

Таблица 18-3. Иммуномаркеры некоторых опухолей

Ы верстка! подтабличное примечание! Ы

AFP a-fetoprotein — АФП;CEA carcino-embryonic antigen — КЭАг; HCG human chorionic gonadotropin — ХГТ; NSE neuron-specific enolase — нейроноспецифическая енолаза; PAP prostate acid phosphatase — кислая фосфатаза предстательной железы; PSA prostate-specific antigen — специфический АГ предстательной железы; SCC squamous cell carcinoma antigen — АГ плоскоклеточной карциномы; TPA tumor-derived polypeptide antigen — полипептидный АГ опухолевого происхождения.

Онкогенез

Клетка под воздействием канцерогена претерпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к опухолевому росту. Механизм развития опухолевого роста обозначают как канцерогенез(онкогенез, бластомогенез).

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЕВОМУ РОСТУ

Существует не менее 300 т.н. семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относят перечисленные ниже.

· Аномалии генов репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.

· Дефекты генов-супрессоров опухолевого роста.Например, при синдроме Ли-Фромени (#151623 выявляют дефект белка p53 (*191170; 17p13.105–p12, ген TP53 [P53]); при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы — делецию 18q21.1 (гена-супрессора опухолевого роста MADH4); при множественном канцероматозе в различных опухолях с высокой частотой встречается потеря гетерозиготности (*601728, 10q23, дефект гена MMAC1 [PTEN]) — в 10q23. Продукт гена подавляет рост клеток опухоли, противодействуя эффектам тирозинкиназы и может регулировать распространение клеток первичной опухоли и метастазов.

· Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие. Например, снижение экспрессии E-кадгерина (*192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO) — один из главных молекулярных механизмов дисфункции системы межклеточных спаек, распространения и метастазирования раковой опухоли.

· Другие генные и хромосомные дефекты.Известно,что по меньшей мере 4 локуса вовлечены в патогенез наследственного рака молочной железы [BRCA1 (113705, 17q), BRCA2 (600185, 13q12–q13), ген TP53 (191170, 17p) и ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X)], мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы. Хромосомные аберрации выявлены при семейном кишечном полипозе толстой кишки (5q), семейном полиэндокринном аденоматозе, лейкозах. Различные аномалии в хромосомах 8 и 9 обнаруживают при многих наследственных формах меланом кожи.

Химические канцерогены

По данным ВОЗ более 2/3 случаев злокачественных опухолей человека вызвано химическими факторами среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25–30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлорметил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и легких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам (рис. 18-1) химических веществ.

Органические химические канцерогены

· Полициклические ароматические углеводороды. Максимальной канцерогенной активностью среди них обладают 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасывают сотни тонн этих и подобных им веществ.

· Гетероциклические ароматические углеводороды. В эту группу входят, например, дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

· Ароматические амины и амиды. К ним относят 2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

· Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них — диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

· Аминоазосоединения. Высокоэффективными канцерогенами среди них считают 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.

· Афлатоксины—продукты метаболизма плесневых грибов (производные кумаринов), в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ).

· Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены

Неорганические канцерогенные вещества в зависимости от их происхождения относят к 2 группам: экзо- и эндогенным.

· Экзогенные канцерогены: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

· Эндогенные канцерогены. Эти соединения образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются желчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-1» Ы

Рис. 18-1. Основные классы химических канцерогенов.

Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста, поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами (рис. 18-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-2» Ы

Рис. 18-2. Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ.

Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. По-видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.

Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы часто называют протоонкогенами). Возможны 2 варианта взаимодействия: геномный и эпигеномный.

Геномный механизмзаключается в точковой мутации протоонкогена.

Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality — вечность, бессмертие). Она лишается т.н. лимита Хайфлика — строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции

Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

Ú осуществляется экспрессия онкогена;

Ú происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;

Ú формируется новообразование.

Канцерогены биологической природы

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные вирусы.

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

ДНК-содержащие вирусы

Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, вызывает опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые виды аденовирусов, паповавирусы и герпесвирусы (например, вирус Эпстайна‑Барр, вызывающий развитие лимфом или вирусы гепатита В и C, способные вызывать рак печени).

РНК-содержащие вирусы

РНК-содержащие вирусы — ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий на матрице РНК. Такая ДНК-копия может беспрепятчтвенно интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить ее трансформацию в опухолевую.

Этапы вирусного канцерогенеза

К основным этапам вирусного канцерогенеза относят:

Ú проникновение онкогенного вируса в клетку;

Ú включение вирусного онкогена в геном клетки;

Ú экспрессия онкогена;

Ú превращение клетки в опухолевую;

Ú образование опухолевого узла.

Физические канцерогенные факторы

К ним относят, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излучения.

Виды физических канцерогенных агентов

К канцерогенным агентам физической природы относят:

Ú радиоактивное излучение веществ, содержащих ³²Р, ¹³¹I, ⁹⁰Sr и др.;

Ú рентгеновское излучение;

Ú поток нейтронов;

Ú a-, b- и g-частицы;

Ú ультрафиолетовое излучение.

У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, нередко возникают различные злокачественные новообразования. Так, у врачей-рентгенологов нередки лейкозы (в 8–9 раз чаще, чем у других врачей).

У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими радиоактивные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст).

У людей, подвергшихся воздействию радиации при нарушении технической безопасности или во время аварий на атомных реакторах, во время ядерных испытаний, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки, онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции.

Этапы физического канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники — своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.

· Первый этап физического канцерогенеза—инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

· Второй этап физического канцерогенеза—промоция. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: