Д. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, обусловленная дефицитом JAK-3

Группа 1. Комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты

Клинические проявления: наследуются преимущественно по аутосомно-рецессив-ному типу (за исключением связанной с Х-хромосомой ТКИД).

Клинические симптомы проявляются в первые недели жизни в виде некор-ригируемой диареи, бактериальных и грибковых поражений кожи и слизистых оболочек, прогрессирующего поражения респираторного тракта, пневмоцистной пневмонии, вирусных инфекций, гипоплазии лимфоидной ткани. Пневмонию час-то вызывает Pneumocystis jiroveci, диарею – ротавирусы, Campilobacter, Giardia lamblia. Нередко развивается вирусный гепатит, в некоторых случаях – осложне- ние в виде БЦЖита после вакцинации БЦЖ в роддоме. Дети отстают в физичес-ком и психомоторном развитии. В ряде случаев при наличии ТКИД симптомы раз-виваются не сразу, в течение 2-6 мес жизни они могут расти и развиваться сравни- тельно нормально.

Основные критерии, позволяющие заподозрить комбинированный ПИД:

-наличие тяжелых, часто летальных инфекций, начиная с периода новорожденнос-ти; у больных развиваются затяжные формы диареи, пневмонии, сепсис;

-характерно инфицирование маловирулентными микроорганизмами, такими, как грибы рода Candida, пневмоцисты, ЦМВ;

-появление с рождения кожной сыпи в виде эритродермии, обусловленной мате-ринскими лимфоцитами, которые поступили к плоду во время беременности;

-отставание ребенка в росте и массе.

Лабораторные критерии– нарушение клеточного и гуморального имму-нитета с 6-7-месячного возраста: лимфопения (менее 4000 кл/мкл), снижение уров-ня IgG, IgM, IgA в сыворотке крови, отсутствие специфических АТ после вакци-нации, снижение или отсутствие Т- и/или В-лимфоцитов в зависимости от формы ИД.

Гистологическая картина – резкое снижение массы тимуса, отсутствие ти-моцитов, плохо дифференцированная кортикальная зона тимуса. Граница между кортикальной и медуллярной зонами смазана, а иногда и вовсе отсутствует, тель-ца Гассаля не развиты. Периферические лимфоидные органы гипоплазированы или отсутствуют. Лимфатические узлы, селезенка, миндалины, пейеровы бляшки зачастую находятся в стадии обратного развития, а лимфоциты в них выявить не удается. В лимфатических узлах отсутствуют герминативные центры.

Принципы лечения:

-трансплантация гаплоидентичного костного мозга или костного мозга, взятого от полностью совместимого по HLA донора, причем перед трансплантацией из до-норского костного мозга удаляют Т-лимфоциты, чтобы избежать реакции «транс-плантат против хозяина»

-заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, интенсивное анти-бактериальное, противогрибковое и противовирусное лечение.

Прогноз - неблагоприятный. В большинстве случаев заболевание заканчива-ется летальным исходом в раннем возрасте ввиду развития генерализованных оп-портунистических инфекций.

А. Х-сцепленная тяжелая комбинированная иммунная недостаточность.

Гены, кодирующие ТКИД, картированы в положении Хq13 (60% случаев). В боль-шинстве случаев это точечные мутации, нарушающие цитокиновую регуляцию процессов развития и взаимодействия лимфоцитов. Происходят мутации генов, кодирующих общую γ- цепь рецепторов ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21. Проис-ходит нарушение взаимодействия ИЛ-7, секретируемого стромальными клетками КМ и тимуса, который служит ростовым фактором Т- и В-лимфоцитов, и его ре-цептора, нарушаются процессы дифференцировки и созревания Т- и В-лф.

При обследовании Т- и NK-клетки обнаружить не удается или их содержание мало, а содержание В-лф повышено. При этом наблюдается выраженная недоста-точность функций Т- и В-клеток. Подавление синтеза иммуноглобулинов сохраня-ется даже после восстановления нормального уровня Т-лф после пересадки КМ.

Диагностика:

-генетическое исследование ДНК на наличие мутаций в Хq13.1

-определение экспрессии общей γ -цепи на лф с помощью моноклональных анти- γ -антител

-пренатальная диагностика путем исследования ворсин хориона или клеток амнио-тической жидкости на наличие данной мутации либо исследование крови плода, начиная с 17-й недели развития, и выявление лимфопении за счет снижения коли-чества Т-клеток и их ответа на митоген.

Болеют только мальчики, клинические проявления возникают с 3-6 мес.

Б. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом адено-зиндезаминазы.

Возникает дефект гена фермента АДА, который расположен на длинном плече хромосомы 20, в локусе q12-13.1. В отсутствие АДА токсичные метаболиты пу-ринового обмена (дАТФ) и метилирования (S-аденозил-гомоцистеин) накаплива-ются внутри клетки и тормозят пролиферацию. В результате нарушается функция Т- и В- лф. Накопление дАТФ происходит и в эритроцитах. В плазме повышается концентрация аденозина и дезоксиаденозина.

Клиническая картина: ранняя манифестация – к 2-3-месячному возрасту появляются респираторные инфекции, диарея, отставание в развитии, множест-венные дефекты костей (хондродисплазия), затрагивающие костно-хрящевые сое-динения, апофизы подвздошных костей и тела позвонков (феномен «кость в кос-ти» на рентгене).

Поздняя манифестация –у детей от 2 до 15 лет развиваются повторные пнев-монии, вызванные S.pneumoniae, сепсис, заболевания аутоиммунной природы (СД, тиреоидит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения), у взрос-лых рецидивирует герпетическая инфекция.

Диагностика:

-определение АДА в эритроцитах, лф, фибробластах

-обнаружение дАТФ и дезоксиаденозина в моче

-генетическое обследование на наличие мутации гена, кодирующего АДА

-пренатальная диагностика ворсин хориона, амниотических клеток крови плода на наличие мутаций гена, кодирующего АДА.

Лечение:

-трансплантация КМ от HLA-совместимого донора

-ферментозамещающая терапия 3 раза в неделю в виде подкожных инъекций пре-парата АДА крупного рогатого скота, конъюгированного с полиэтиленгликолем (препарат ADAGEN)

-генная терапия

В.Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом пу- риннуклеозидфосфорилазы

Развивается в результате дефекта гена, находящегося на хромосоме 14 (локус q13.1). При отсутствии данного фермента токсичные метаболиты (дезоксигуано-зинтрифосфатаза (дГТФ)) накапливаются внутри клетки и нарушают пролифе-рацию лф. Т-лф особенно чувствительны к накоплению дГТФ, чем В-лф. В сыво-ротке крови накапливаются инозин, гуанозин, которые выделяются с мочой.

Лабораторные проявления: содержание сывороточных Ig в пределах нормы или несколько повышено, лимфопения (до 500 кл/мкл), активность Т-лф снижена.

Клинические проявления: рецидивирующие вирусно-бактериальные инфек-ции, поражающие органы дыхания, ЛОР-органы, мочевыделительную систему, наблюдаются неврологические нарушения (диплегия, тетрапарез, атаксия, тремор, задержка умственного развития), возможно появление лимфомы и аутоиммунных расстройств.

Диагностика:

-исследование активности фермента в лизате эритроцитов (спектрофотометрия, радиохимический анализ)

-определение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови (снижено)

-определение содержания инозина и гуанозина в сыворотке крови

-определение содержания инозина, гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина в моче

-пренатальная диагностика путем исследования активности фермента и наличия мутации его гена в ворсинах хориона.

Г. Синдром Оменна

Причина – мутации в генах RAG1и RAG2, которые находятся на хромосоме 11р13 и участвуют в процессах соматической перестройки генов TCR и BCR. При мута-ции не формируется разнообразие TCR и BCR, а также АТ, нарушается экспрессия антигенных рецепторов вследствие торможения рекомбинации генов.

Клинические проявления: генерализованная эритродермия, десквамация кожных покровов, диарея, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, лихорадка.

Лабораторные проявления: очень низкое содержание CD19+ В-клеток, IgA, IgM, IgG значительно снижены, образование антител in vivo нарушено; лейкоци-тоз, гиперэозинофилия, повышено содержание IgE.

В лимфоузлах отсутствуют фолликулы с центрами размножения. Тимус гипо-плазирован.

Лечение – трансплантация КМ.

Прогнознеблагоприятный.

Полные мутации этих генов приводят к тотальному блоку развития Т- и В-клеток и вызывают ТКИД с отсутствием зрелых форм Т- и В-лф (пре-Т- и пре-В-клетки не выживают при дифференцировке, если не получают сигнал от пре-BCR и пре-TCR соответственно).

Д. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, обусловленная дефицитом JAK-3

JAK3-киназа – единственная сигнальная молекула, взаимодействующая с γ-цепью, дефект гена этой киназы служит причиной развития аутосомно-рецессивного ва-рианта ТКИД.

В крови повышено количество В-лф, количество Т-лф и NK-клеток резко снижено

(иммунные сдвиги обусловлены наличием аномального рецептора для цитокинов на поверхности В-клеток).

Лечение - трансплантация КМ.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: