В. К. Лепахин, В. П. Фисенко, В. В. Чельцов, А. В. Астахова

Кафедра общей и клинической фармакологии Университета дружбы народов

Исторические предпосылки создания и основные положения международных правил клинических испытаний

Одним из наиболее важных и ответственных этапов в процессе исследования и экспертной оценки новых фармакологических средств являются клинические испытания. Фактически от методологии и качества их проведения зависит, насколько эффективные и безопасные новые препараты будут разрешены для применения в медицинской практике и насколько качественные лекарства получит население. Кроме того, изучение эффективности и переносимости потенциальных лекарственных препаратов с участием в качестве субъекта исследования человека требует обеспече­ния безопасности и защиты прав и здоровья больных или здоровых участников исследований.

В связи с этим во многих развитых странах в течение последних лет интенсивно разрабатываются как вопросы совершенствования методоло­гии клинических испытаний, так и связанные с ними этические, юридические и организационные проблемы.

Эти вопросы нашли свое отражение в законодательствах по лекарственным средствам и в соответствующих требованиях и рекомендациях национальных органов здравоохранения США, Великобритании, Германии и других развитых стран. В 1974 г. Комитет экспертов ВОЗ разрабо­тал рекомендации по оценке новых лекарствен­ных средств, которые были опубликованы в 1975 г. в серии технических докладов ВОЗ.

За последние годы значительно активизировалось международное сотрудничество в этой области. В июле 1991 г. Европейское сообщество приняло международный стандарт по проведению клинических испытаний в качестве обязательного требо­вания для стран, входящих в сообщество. В том же году в Брюсселе была проведена 1-я Международная конференция по гармонизации, на которой страны Европейского сообщества США и Япония договорились согласовать и принять унифицированные требования и методологию проведения испытаний новых фармакологических средств.

В июне 1992 г. группа экспертов ВОЗ по оценке лекарственных средств разработала руководящие материалы по правилам клинических испытаний.

Следует заметить, что если существовавшие в СССР и имеющиеся в настоящее время в России и других странах СНГ научные и методологиче­ские аспекты клинических испытаний не отлича­ются значительно от таковых в развитых странах, то требования к организационным сторонам кли­нических испытаний имеют существенные разли­чия. В основном эти различия касаются регламен­тации и документирования всех разделов клини­ческих испытаний, а также защиты здоровья и прав людей, принимающих участие в испытаниях.

Во многих странах основные аспекты, связан­ные с исследованием, регистрацией и использова­нием лекарственных средств, строго регламенти­рованы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. В настоящее время в России впервые разрабатывается подробный закон о ле­карствах, и целесообразно включение в него (ес­тественно, с адаптацией к имеющимся условиям) основных положений законодательств стран с развитой фармацевтической промышленностью. Это будет способствовать не только совершенствова­нию системы оценки и регистрации лекарств в нашей стране, но и международному научно-тех­ническому и экономическому сотрудничеству в этой области.

В настоящее время правительством и Минздра­вом России принят курс на сближение отечест­венной системы апробации новых лекарственных средств с порядком, принятым в развитых стра­нах. Это нашло отражение в принятом в мае 1992 г. 45-й Ассамблеей ВОЗ документе, призывающем страны-участницы к внедрению международно признанных стандартов в практику испытания и регистрации фармацевтических и биологических препаратов.

Для того чтобы лучше понять различия в орга­низации клинических испытаний в России и в странах с развитой фармацевтической промыш­ленностью, необходимо представить основные особенности системы оценки и регистрации но­вых фармакологических средств, существовавшей в СССР и унаследованной Россией. Отличительными чертами организации клинических испыта­ний в СССР являлись следующие.

― Ограничение участия в этом процессе разра­ботчиков новых препаратов (фармацевтических фирм или научно-исследовательских институтов). Финансирование клинических испытаний (включая оплату наработки образцов испытуемых препаратов, участие в испытаниях исследователей и субъектов испытания) осуществлялось Минздравом. В связи с этим отсутствовало понятие "спонсор".

Главную роль в организации клинических ис­пытаний, кроме Минздрава, играл его экспертный совет — Фармакологический комитет, который не только давал разрешение на проведение испытаний, но и назначал клиники для их проведения. В некоторых случаях разработчики препаратов даже не знали, в каких лечебных учреждениях проводились клинические испытания предложенных ими препаратов.

Отчеты о клинических испытаниях исследователи направляли в Фармакологический комитет. Фармацевтические фирмы получали только сооб­щение о том, что заключение по результатам испытаний было положительным или отрицатель­ным. Как правило, отчеты имели обобщающий характер. Индивидуальные регистрационные карты участников исследования не представлялись.

— Клинические испытания проводились не по протоколам или программам, разработанным для конкретного испытуемого препарата, а по общим инструкциям и в соответствии с методическими рекомендациями по испытаниям различных групп препаратов. Эти методические рекомендации раз­рабатывались ведущими специалистами по заказу Минздрава, одобрялись Фармакологическим ко­митетом и утверждались Минздравом.

— Клинические испытания могли проводиться только в тех лечебных учреждениях, которые были включены в список клинических баз Фармаколо­гического комитета. Представления данных об исследователях не требовалось. За качество и сроки проведения клинических испытаний отвечал ру­ководитель учреждения, в котором эти исследова­ния проводились.

— Независимая проверка и государственная инспекция хода и результатов клинических испы­таний, включая контроль первоисточников, не проводились.

· Включение больных в группу участников исследования или контрольную группу проводи­лось на основании решения комиссии в составе лечащего врача, руководителя испытания и руко­водителя отделения лечебного учреждения. Как правило, информированного согласия больного не требовалось. Ответственность за здоровье больного — участника исследований брала на себя указанная комиссия.

— Этических комитетов в лечебных учрежде­ниях не было. Роль центрального этического комитета выполнял Фармакологический комитет.

— Здоровые добровольцы в клинических испытаниях, как правило, участия не принимали.

— Практически вся работа по организации и проведению клинических испытаний проводилась на общественных началах без специальной оплаты.

Необходимо отметить, что, несмотря на отсут­ствие жесткого контроля со стороны фирм и госу­дарственных органов здравоохранения, в боль­шинстве случаев клинические испытания новых фармацевтических средств проходили на высоком научном уровне. Традиции российских медицинских школ во главе с известными учеными, предъявлявшими высокие моральные, деонтологические и профессиональные требования к себе и своим сотрудникам, позволяли относиться с большим доверием к результатам проводимых ими клинических испытаний.

Однако в настоящее время для регистрации и разрешения применения в медицинской практике нового фармакологического препарата обеспечение высокого научного уровня и мнение даже са­мого авторитетного ученого недостаточны. Необ­ходимо соблюдение ряда обязательных правил клинических испытаний, обеспечивающих возможность проверки достоверности данных, а также защиту здоровья и интересов принимающих участие в испытании пациентов.

В большинстве развитых стран разработаны и приняты унифицированные международные тре­бования, которые представлены в виде письмен­ного свода правил с указанием всех аспектов орга­низации и проведения клинических испытаний, а также конкретных обязанностей сторон, участ­вующих в испытаниях. Принятие регламентирующих документов, соответствующих международ­ным стандартам в этой области, Минздравом РФ не только повысит качество клинических испытаний в России, но и даст возможность российским специалистам участвовать в осуществлении мно­гоцентровых программ, интефироваться в между­народное сотрудничество в этой области и в конечном итоге значительно ускорить получение нашей страной новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

В связи с этим чрезвычайно важно и актуально не только принятие соответствующих регламенти­рующих документов, но и предоставление российским специалистам информации об унифицированных международных рекомендациях и требова­ниях, касающихся одного из наиболее важных этапов исследования новых лекарственных средств — клинических испытаний.

В настоящей серии статей на основании анали­за рекомендаций ВОЗ, директивных документов Комиссии Европейского сообщества, националь­ных требований США, Великобритании, Германии, Франции и ряда других стран, а также реко­мендаций Международной конференции по гармонизации будут представлены основные принци­пы и требования к организации и проведению клинических испытаний. Эти правила получили название Good Clinical Practice.

Что такое GoodClinicalPractice?

Термин "GoodClinicalPractice" является услов­ным, принятым исторически, и ни в английском языке, ни в дословном русском переводе ("хоро­шая клиническая практика") не отражает существа обозначаемых им правил клинических испытаний.

Впервые этот термин был введен в США Управлением по пищевым и лекарственным сред­ствам (FDA) для обозначения официальных требований к проведению клинических испытаний. Затем Ассоциация британской фармацевтической промышленности для тех же целей стала приме­нять термин "хорошая практика клинических исследований", а Скандинавский медицинский со­вет предложил более точный термин "хорошая практика клинических испытаний". Однако в последних рекомендациях ВОЗ предложено оставить название "Good Clinical Practice" (GCР), так как этот термин, несмотря на его неточность, уже получил очень широкое распространение, а рабо­тающие в этой области специалисты к нему привыкли и понимают, что он обозначает.

В переводах подобных документов на русский зык можно встретить варианты "качественная", добротная" или "надлежащая" практика. Вероятно, нет необходимости в дословном переводе это­го термина и следует употреблять выражение "правила клинических испытаний".

Так что же включает в себя понятие "правила клинических испытаний"?

Комитет по лекарственным средствам Европейского сообщества дает следую­щее определение: "Правила клинических испыта­ний — это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся и сообщают­ся с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены".

По определению FDA(США), "Правила клинических испытаний — это концепция, принятая для обеспечения интересов всех участников клинических испытаний (больных или здоровых испытуемых, исследователей, разработчиков новых препаратов и общества) для того, чтобы подчерк­нуть, что клинические испытания не только спланированы согласно высоким научным и этиче­ским стандартам, но и тщательно проведены, документированы и представлены в соответствии с заранее установленными критериями, детально описанными в протоколе испытания".

Из приведенных определений видно, что "правила клинических испытаний" не столько отражают методологию испытаний, сколько направлены на обеспечение достоверности получаемых и сообщаемых данных и защиту прав принимавших участие в испытании людей.

В отличие от программ или протоколов клини­ческих испытаний, которые могут значительно различаться в зависимости от группы препаратов, целей исследований и т. д., в правилах отражены основные принципы, общие положения, соблюде­ние которых обязательно для любого клиническо­го исследования.

Таким образом, "Правила клинических испыта­ний" могут быть определены как свод требований по их организации, которые гарантируют правиль­ность и достоверность регистрируемых данных и надежную защиту прав субъектов испытания.

Основные положения GСР включают в себя юридические и этические принципы проведения клинических испытаний, обязанности и ответственность спонсора, исследователя, контролирующих организаций и этических комитетов, а также права физических лиц, принимающих участие в этих исследованиях.

Поскольку практически все развитые страны в настоящее время приняли международные стан­дарты, рекомендованные Международной конфе­ренцией по гармонизации, целесообразно приня­тие в России именно этих правил клинических испытаний, а не изобретение каких-либо своих, особенных нормативов.

Одним из основных принципов международных стандартов проведения клинических испыта­ний (GСР) является обеспечение зашиты прав и безопасности человека, который служит субъектом исследования. Значимость этого положения подчеркивается в §1 принятых правил, где указывается, что клинические испытания должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными в Хельсинской декларации.

Указанный документ, принятый 18-й Всемирной медицинской ассамблеей (ВМА) в 1964 г. и дополненный в 1975, 1983 гг. на последующих заседаниях ВМА, содержит "Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей". Основной принцип декларации выражен словами: "Здоровье моего больного является предме­том моей главной заботы".

Международный кодекс медицинской этики гласит: "Врач должен действовать только в интересах больного, если в процессе лечения возможно ухудшение его физического или психического состояния".

Изложенные в Декларации ВМА правила и принципы являются рекомендациями врачам все­го мира и не освобождают их от уголовной, гражданской и этической ответственности в соот­ветствии с законами своей страны.

Впервые основные этические принципы прове­дения клинических испытаний на людях законо­дательно приняты в 1993 г. в "Основах законода­тельства Российской Федерации об охране здоро­вья граждан", в которых ст. 43 "Порядок примене­ния новых методов профилактики, диагностики, лечения, лекарственных средств, иммунобиологических препаратов и дезинфекционных средств и проведения биомедицинских исследований" содержит положения, посвященные получению информированного согласия пациента на участие в биомедицинском исследовании и его праву отказаться от участия в исследовании на любом этапе.

В принятом Государственной Думой и одоб­ренной Советом Федерации РФ в июне 1997 г. Федеральном законе "О лекарственных средствах" глава IX "Разработка, доклинические и клиниче­ские исследования, лекарственных средств" имеет ст. 39, указывающую на необходимость положительного заключения Комитета по этике для разрешения проведения клинических испытаний. Ст. 42 "Закона о лекарствах" полностью посвящена пра­вам пациентов, участвующих в клинических ис­следованиях лекарственных средств.

Необходимо отметить, что, несмотря на отсутст­вие в России до недавнего времени официальных документов по этическим проблемам клинических испытаний, биомедицинские исследования на людях в нашей стране в подавляю­щем большинстве проводились с соблюдением основных этиче­ских принципов, принятых ми­ровым сообществом.

Это связано с традициями российских медицинских школ, которые всегда предъявляли вы­сокие моральные, деонтологические и профессиональные требо­вания к врачу и его отношению к больному. Наши ведущие заслу­женные ученые Б. В. Петровский, Ф. И. Комаров, Ю. Е. Вельтищев, В. А. Таболин и др. уделяли осо­бое внимание вопросам медицинской этики и опубликовали ряд блестящих работ по этой теме.

В 1996 г. при Российской медицинской ассоциа­ции совместно с Минздравом РФ был создан На­циональный этический комитет во главе с акад. РАМН Ф. И. Кома­ровым. Этот комитет уполномо­чен заниматься всеми этически­ми вопросами медицинской дея­тельности, включая клиниче­ские испытания новых фармако­логических средств.

В мае 1997 г. 2-й (XVIII) Пи­роговский съезд врачей принял Этический кодекс врача, который содержит и специальные положения, посвященные клиническим испытаниям.

В настоящее время чрезвычайно важно и акту­ально внедрение в практику клинических испыта­ний в России как уже утвержденных в нашей стране юридических положений, так и рекоменда­ций, правил и принципов, принятых Междуна­родным сообществом. В связи с этим в предлагае­мой статье будут подробно пред­ставлены этические вопросы, ка­сающиеся проведения клиниче­ских испытаний.

Информированное согласие

Первым и основным требова­нием правил конических испы­таний является получение добро­вольного информированного согласия пациента или здорового человека на участие в предлагаемом исследовании. Информированное согласие субъек­та испытания следует получать в соответствии с требованиями Минздрава РФ, международными правилами и этическими принципами, заложенны­ми в Хельсинкской декларации. Письменная фор­ма информированного согласия и любая другая ин­формация, предназначенная субъекту испытания, должна быть одобрена этическим комитетом.

До того как пациент будет включен в исследо­вание, ему необходимо предоставить полную ин­формацию относительно этого испытания. Необ­ходимо также поставить пациента в известность о том, что эта информация рассмотрена и одобрена этическим комитетом. Информацию необходимо предоставлять на понятном пациенту языке, она не должна содержать непонятных ему терминов, должна быть понята и осознана пациентом или его законным представителем или опекуном. Пациенту или его законному представителю предоставляется необходимое время для осознания деталей исследования и принятия решения об участии в испытании. На все вопросы пациент или его законный представитель должны получить исчерпы­вающие ответы. После того как пациент или здоровый человек дал согласие на участие в испытании, он или его законный представитель подписывают форму информированного согласия и собственно­ручно ставят дату. Здесь же ставит свою подпись сотрудник, который предоставлял информацию.

В международных правилах предусматриваются случаи получения информированного согласия, когда субъект испытания не способен осознать предоставляемую ему информацию. В таких случаях его законный представитель оценивает информацию и решает вопрос об участии пациента в испытании.

Информацию рекомендуется предоставлять в определенной последовательности. Прежде всего необходимо отметить, что клинические испыта­ния — это вид научных исследований. Затем ука­зываются цели и задачи испытания, какие лекар­ственные средства будут использованы, обращает­ся внимание на возможность случайного распре­деления пациентов по группам, сообщается о том, какие методы обследования (включая и инвазивные) будут проведены в процессе испытания. Об­ращается внимание на возможные риск (побоч­ные эффекты, осложнения) и пользу, а также на те неудобства, которые могут быть в процессе ис­пытания, приводятся альтернативные способы и методы лечения или процедуры, которые также используются в терапии данного заболевания, их потенциальный риск и польза.

В случаях участия в исследовании женщин де­тородного возраста эти вопросы обсуждаются в отношении плода и новорожденных.

Субъект испытания должен знать и о тех иссле­дованиях, целью которых не является оценка клини­ческого эффекта (например, лекарственные средст­ва, используемые для диагностики, или диагно­стическое оборудование).

Пациенту следует объяснить, что, давая добро­вольное согласие на участие в испытании, он при­нимает на себя определенные обязанности (регу­лярно являться на осмотры, своевременно сооб­щать об изменении своего здоровья и т. д.).

Субъект испытания должен знать, что ему бу­дет оказана квалифицированная помощь и обес­печена компенсация в случае нанесения ущерба его здоровью.

Важно, чтобы пациент знал, что его участие в ис­следовании является добровольным и он может отка­заться от участия в любое время и на любом этапе ис­пытания без каких-либо неприятных последствий.

Необходимо информировать пациента о том, что исследование будет контролироваться различными органами (спонсором. Комитетом по эти­ке, государственными структурами, аудиторскими организациями) с целью верификации получаемых результатов. При этом гарантируется конфиден­циальность в отношении всех результатов исследования, касающихся пациента, а также всех документов, позволяющих идентифицировать его личность. При опубликовании в печати результатов исследования конфиденциальность также будет обеспечена. Однако если информация об участии пациента в исследовании или о полученных в отношении него каких-либо данных становится доступной обще­ственности, то он или его законный представитель своевременно извещаются об этом. При этом субъект исследования может пересмотреть свое согласие на дальнейшее участие в испытании.

Субъект исследования должен быть проинформирован о периоде, в течение которого планируется его участие в испытании, а также о причинах или состоянии, на основании которых его участие может быть закончено. Ему сообщается также общее число больных, планируемое для участия в испытании.

До участия в исследовании субъект испытания или его законный представитель должны получить копию подписанной им формы информированного согласия (с указанием даты) и копию любой другой письменной информации, предназначенной для субъекта. Если в процессе испытания форма информированного согласия изменяется или предоставляется какая-либо дополнительная письменная информация, предназначенная для субъекта исследования, то последний или его за­конный представитель должны получить копию этих документов, оформление которых проводит­ся, как и в первом случае, после предоставления новой информации, получения добровольного согласия и подписи субъекта исследования с указанием даты.

Исследования должны выполняться на пациентах, имеющих заболевания, для лечения которых предназначен изучаемый препарат. В таких иссле­дованиях необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

В критических ситуациях, когда невозможно получение согласия пациента на участие в исследовании, согласие может дать его законный пред­ставитель. В случаях отсутствия такого представи­теля пациента включает в испытание исследователь на основании критериев включения/исклю­чения, указанных в протоколе и одобренных независимым этическим комитетом. После того как состояние субъекта исследования позволит ему самостоятельно принимать решения или его за­конный представитель становится доступным, по возможности в кратчайшие сроки врач должен получить от них согласие на продолжение участия в испытании.

Во всех случаях получения информированного согласия не допускается никакого давления на пациента или его законного представителя.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: