Сделай Сам Свою Работу на 5

Тема: Разнообразие, структура и профилактика моногенных заболеваний.





 

План лекции. 1. Разнообразие и структура моногенных заболевания;

2. Возможности молекулярной диагностики мутаций;

3. Профилактика моногенных заболеваний на базе пренатальной диагностики.

 

В основе синдромов МВПР могут лежать хромосомные нарушения (как числовые, так и структурные), генные мутации и действие на плод неблагоприятных факторов внешней среды (тератогенов).

Очень часто используется термин «нехромосомные синдромы», не совсем корректный, но удобный для обозначения синдромов МВПР, не связанных с патологией хромосом.

Диагностика нехромосомных синдромов МВПР представляет большие сложности, чем диагностика хромосомных, имеющая цитогенетическое подтверждение с установлением не только генетического диагноза, но и его формы. Точная диагностика моногенных синдромов МВПР возможна только при молекулярно-генетических методах исследования. 20% нехромосомных синдромов МВПР представляют собой рецессивно-наследуемые формы с высоким риском повтора в семьях. С учетом всех типов наследования суммарный риск повтора в семьях нехромосомных синдромов достигает 10%. Это лишний раз подчеркивает важность диагностики нехромосомных синдромов.



Группа моногенных синдромов МВПР, на долю которых приходится около 40% от всех случаев синдромов нехромосомной этиологии, представлена наибольшим числом нозологических форм, достигающим нескольких сотен. Численно рецессивно и доминантно наследуемые формы равны.

Число известных синдромов МВПР очень велико и постоянно выделяются все новые и новые формы. О новом синдроме можно думать при обнаружении необычного комплекса пороков у нескольких членов одной семьи и при обнаружении необычного комплекса пороков у нескольких больных из разных семей.

Моногенные болезни (МБ) - заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация. МБ наследуются в соответствии с законами Менделя. В настоящее время описано около 5000 нозологических единиц МБ. Они выявляются у 3-6% новорожденных, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%. МБ, гены которых картированы на хромосомах, насчитывают до 900 нозологических единиц. Для примерно 350 болезней выяснен характер генной мутации, установлена природа биохимического дефекта. Для ряда МБ физически картированы на хромосомах конкретные мутантные гены. Индивидуальный и популяционный риск возникновения МБ существенно различаются из-за неравномерного распространения обусловливающих их генов. Принято считать, что МБ, встречающиеся с частотой 1:10 000 и выше, это часто встречающиеся, а с частотой менее 1:100 000 - редкие заболевания.



В основе развития моногенных наследственных заболеваний лежит повреждение одного гена. Количество подобных заболеваний достигает 4 - 5 тысяч. С клинической точки зрения это очень разные, в большинстве своем достаточно тяжелые, очень трудно поддающиеся лечению или даже неизлечимые болезни. Среди моногенных болезней значительный процент составляют врожденные пороки развития, различные формы умственной отсталости, неврологические болезни, дефекты слуха, зрения, многие варианты бесплодия, эндокринные болезни, нарушения системы свертывания крови и многое другое.

К счастью, подобные заболевания встречаются достаточно редко. Это объясняется двумя обстоятельствами. Далеко не все гены человека (а только 9 около 5%) связаны с моногенными заболеваниями. Кроме того, частоты распространения среди населения таких мутаций достаточно низки. Встречаемость среди новорожденных наиболее распространенных моногенных болезней, таких как муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, колеблется в пределах от 1:2000 до 1:10000. Основная масса моногенных болезней это более редкие состояния - 1:105-106. Большое разнообразие и редкость моногенных болезней делают очень дорогостоящей разработку специфических методов их диагностики и терапии. В разных странах эта проблема решается по-разному. Но наиболее эффективная помощь людям с моногенными заболеваниями оказывается там, где сильны родительские общества, привлекающие внимание общественности к таким больным и добивающиеся спонсорской и государственной поддержки соответствующих программ.



Наследование моногенных заболеваний осуществляется различным образом. И это зависит от двух обстоятельств: (1) является ли мутантный аллель доминантным или рецессивным и (2) где расположен мутантный ген - в одной из аутосом или в Х-хромосоме. В соответствии с этим моногенные болезни делят на доминантные и рецессивные, а они, в свою очередь, могут быть аутосомными или Х-сцепленными.

Профилактика моногенных заболеваний проводится на базе пренатальной диагностики. Заметим сразу, такой подход применим только в случае тяжелых неизлечимых болезней. К сожалению, пренатальная диагностика практически проводится только в тех семьях, где уже имеется больной ребенок. Целью ее является предотвращение повторного рождения в семье больного. Напомним, что у гетерозиготных родителей при каждой беременности сохраняется 25%-ный риск рождения больного ребенка, независимо от того, кто родился перед этим - больной или здоровый. Это очень высокий риск! Кроме того, этот риск повышен и у других родственников больного. Поэтому так важно проводить молекулярную диагностику не только самому больному, но и его родственникам, особенно тем, которые хотят иметь детей.

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - группа моногенных и мультифакториальных заболеваний со сниженной функцией щитовидной железы или ее полным отсутствием и клинически диагностируемый на первом году жизни (иногда окончательный диагноз ВГ устанавливается эндокринологом, наблюдающим ребенка, только к 3-летнему возрасту). Общая частота составляет 1:4700. Известные гены локализованы в 1, 2, 3, 8 и 14-й хромосомах. Первичный гипотиреоз обусловлен локализацией патологического процесса непосредственно в щитовидной железе вследствие:

• эмбриональных пороков ее развития (аплазия, гипоплазия, дистопия);

• нарушения синтеза тиреоидных гормонов при наследственных дефектах ферментных систем на различных этапах биосинтеза (эта форма обычно сопровождается увеличением щитовидной железы).

Развитие вторичного гипотиреоза связано с уменьшением или полным прекращением выработки передней долей гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ); может наблюдаться при родовой травме, менингоэнцефалите, травме головного мозга, опухолевом процессе или сосудистых нарушениях.

Третичный гипотиреоз обусловлен нарушением выработки гипоталамусом тиреотропина - релизинг-гормона.

Фенокопией ВГ является эндемический зоб, обусловленный дефицитом неорганического йода, поступающего в организм с пищей и водой. Встречается в эндемичных по недостатку йода регионах.

Основным в патогенезе ВГ является недостаток тиреоидных гормонов, прежде всего циркулирующего тироксина, и замедление всех обменных процессов в организме.

Клинические проявления ВГ в первые месяцы жизни могут отсутствовать или быть стертыми. Нередко дети с ВГ рождаются с большой массой тела (более 4 000 г) за счет отека тканей. Диагностическую ценность имеет затянувшаяся до 5-6 мес желтуха новорожденных, длительно сохраняющийся мышечный гипертонус. Со 2-3-го месяца жизни отмечаются такие неспецифические симптомы, как отставание в физическом, психическом и моторном развитии, вялость, сонливость, сниженный аппетит, склонность к запорам, низкий голос. С 5-6 мес присоединяются изменения со стороны кожи и ее придатков, функциональные изменения внутренних органов. В нелеченых случаях ВГ пропорции тела ребенка приближаются к хондродистрофическим, отстает развитие лицевого скелета, в связи с чем отмечаются брахицефалия, прогнатизм, широкое лицо, короткий нос, широкая запавшая переносица. Поздно закрываются роднички, запаздывает прорезывание зубов. Кожа при ВГ сухая, шелушащаяся, бледная, холодная на ощупь (снижение основного обмена). Волосы тусклые, сухие, редкие, ломкие. Постоянным симптомом тяжелой формы заболевания является микседематозный отек кожи и подкожной клетчатки. Отекают лоб, веки, губы, глазные щели становятся узкими. Утолщенный язык не помещается во рту. Отечность может распространяться в надключичную область, на тыльную поверхность кистей и стоп, образуя так называемые подушечки. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются: кардиомегалия, выраженная брадикардия и глухость сердечных тонов, снижение систолического давления. Анемия при ВГ бывает очень упорной и не поддается антианемической терапии. В дальнейшем наблюдается отставание в половом развитии и склонность к атеросклеротическим изменениям. Возможно развитие зоба.

Вместе с ФКУ ВГ были первыми включены в программу массового биохимического скрининга новорожденных в 80-х годах ХХ в. В качестве основного теста используют определение в крови концентрации ТТГ и гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) двумя методами: иммуноферментным и радиоиммунным.

Лечение ВГ сводится к постоянной заместительной гормонотерапии тиреоидными препаратами. При вторичном и третичном ВГ показано лечение ТТГ и тиреотропин - релизинг-гормоном. Обязательно подключение симптоматической терапии (антианемической, антирахитической, витаминотерапии) и по показаниям хирургического лечения. Эффективность лечения увеличивается с максимально ранним началом его проведения. Лечение, начатое после 2-го месяца жизни, уже неэффективно в отношении интеллекта.

Способность к зачатию у женщин с ВГ снижена, но при своевременном и адекватном лечении, продолжающемся во время беременности, возможны нормальные исходы беременностей и рождение здоровых детей. Риск мертворождений при ВГ повышен.

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание с нарушением биосинтеза глюко- и минералокортикоидов при повышеной секреции андрогенов в коре надпочечников. Описано по меньшей мере 5 различных генов, мутации в которых приводят к АГС. Общая распространенность всех форм АГС составляет 1:12 000 новорожденных. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежит нарушение активности одного из ферментов, обеспечивающих синтез половых гормонов и стероидных гормонов надпочечников.

Наиболее распространенная форма АГС, так называемый АГС-3, составляет около 95% всех случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников и обусловлен дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Ген локализован на 6-й хромосоме. Различают четыре клинических варианта АГС-3:

1) сольтеряющий;

2) простой вирильный;

3) поздний (неклассический);

4) латентный (бессимптомный).

У подавляющего числа больных АГС-3 встречаются первые два варианта.

Сольтеряющая форма АГС-3 (не менее 2/3 всех случаев АГС-3) характеризуется сочетанием симптомов вирилизации у детей первых недель жизни с выраженной патологией солевого обмена, проявляющейся многократной, часто неукротимой фонтанной рвотой, частым жидким стулом, что приводит к обезвоживанию, резкой потере веса, нарушениям периферического кровообращения, коллаптоидным состояниям. Клинические проявления могут маскироваться под пилороспазм, пилоростеноз и даже атрезию пищевода. Быстрое ухудшение состояния вплоть до остановки сердца вследствие гиперкалиемии без адекватной гормонотерапии приводит к летальному исходу.

Простая вирильная форма АГС-3. Клиника обусловлена ранней, возникающей во внутриутробном периоде, гиперандрогенией. У девочек при рождении выявляются признаки маскулинизации разной степени выраженности: от гипертрофии клитора до пениальной уретры, «морщинистых» сросшихся мошонкообразных больших половых губ, единого мочеполового отверстия на клиторе, что затрудняет определение паспортного пола ребенка («мальчик с крипторхизмом»), при этом строение внутренних половых органов не нарушено. У девочек всегда имеются влагалище, матка, яичники. Кариотип 46, ХХ - нормальный женский. Ошибочно воспитываемые в мужском поле, такие дети имеют мужскую психосексуальную ориентацию. В пубертатном периоде молочные железы не развиваются, менструации отсутствуют, появляются мужские вторичные половые признаки. У мальчиков формирование наружных половых органов не нарушено, имеется лишь увеличение полового члена и усиление пигментации мошонки. С 2-3 лет у больных начинается усиленный рост, раннее половое оволосение, с 4-5 лет грубеет голос, появляются эрекции, маскулинизация фигуры. Костный возраст от 3 до 10 лет опережает паспортный, к 11-12 годам зоны роста закрываются и больные остаются низкорослыми. С 9-10 лет появляются признаки гирсутизма - избыточное оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях. У мальчиков рано увеличивается половой член, появляются частые эрекции, размеры яичек соответствуют возрасту. Без лечения все больные остаются низкорослыми, с маску-линной фигурой, грубым голосом, множеством вульгарных угрей на лице. Больные обоего пола нередко бреются с 10-12 лет. Вследствие избыточной стимуляции тестикул андрогенами в них могут происходить выраженные морфологические изменения, приводящие к бесплодию.

С 2006 г. АГС включен в программу массового биохимического скрининга новорожденных в Москве и Московской области. Методы просеивающей диагностики основаны на выявлении наиболее распространенной формы АГС-3 с дефицитом 21-гидроксилазы. В данном случае выявляют биохимический маркер болезни - увеличение содержания 17-α-оксипрогестерона в крови (пятно на фильтровальной бумаге). Разработаны радиоиммунный и иммуноферментный методы, позволяющие четко улавливать повышенный уровень 17-α-оксипрогестерона. Чувствительность обоих методов достаточно высокая.

Лечение больных комплексное, включающее:

• постоянную пожизненную заместительную терапию кортикостероидами с целью подавления избыточной секреции АКТГ гипофизом, для снижения продукции андрогенов корой надпочечников и компенсации недостаточной выработки глюко- и минералокортикоидов (в случае выраженной потери соли добавляют минералокортикоиды);

• хирургическую коррекцию наружных половых органов у девочек.

Беременность у женщин с АГС после соответствующей супрессивной терапии и даже после пластических операций на вирилизированных половых органах, как правило, заканчивается рождением здорового ребенка (или больного в 50% случаев при гетерозиготном носительстве у отца). В большинстве случаев прибегают к родоразрешению путем кесарева сечения (из-за аномалий наружных половых органов или узкого таза). При неадекватной гормональной коррекции матери во время беременности возможна вирилизация наружных половых органов у нормальных дочерей. С другой стороны, возможен синдром отмены у новорожденных, обусловленный хроническим внутриутробным торможением функции надпочечников глюкокортикоидами, проникающими через плаценту. В этом случае достаточно кратковременного введения малых доз стероидов после рождения.

 

Контрольные вопросы:

1. Разнообразие, структура, профилактика моногенных заболеваний;

2. Возможности молекулярной диагностики мутаций;

3. Типы наследования.

 

 

Лекция № 4

 








Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.