Сделай Сам Свою Работу на 5

Патогенез. Антигены ВИЧ и основные компоненты патогенеза СПИД.





Клетками-мишенями ВИЧ являются клетки системы крови – Т-лимфоциты, дендритные лимфоциты и их незрелые предшественники клетки Лангерганса, моноциты/макрофаги, эозинофилы, мегакариоциты, тимоциты, некоторые клоны В-лимфоцитов, клетки нервной системы - нейроны, микроглиальные клетки/макрофаги. Все эти клетки объединяет наличие на их мембране рецептора CD4, к которому имеет большое сродство вирусный мембранный гликопротеина gp120.

Вместе с тем следует заметить, что существует ряд клеток, которые, не имея рецептора CD4, селективно сорбируют, транспортируют на мембране или проводят через себя ВИЧ. К такого типа клеткам относятся М-клетки слизистой прямой кишки, граничащие с лимфоидной тканью стенки кишки, и сперматозоиды.

Из перечисленных клеток-мишеней, несущих на мембране CD4, важнейшими в патогенетическом плане являются Т-лимфоциты, выполняющие функцию хелперов/индукторов и эффекторов, их количество является наибольшим среди клеток, несущих CD4, в системе крови человека .

Процесс взаимодействия ВИЧ с клеткой-мишенью включает ряд

последовательных стадий. Проникновению вируса внутрь клетки предшествует взаимодействие оболочечных белков вируса с молекулами, экспрессированными на мембране клетки. Белок gp120 (ВИЧ-1) или gp105 (ВИЧ-2) соединяется с рецептором CD4, белок gp41 связывается с неспецифическим пептидом F (от англ. fusion - слияние).



На следующей стадии зафиксированный на клеточной мембране вирион освобождается от оболочки (стадия "раздевания"). При этом вполне возможно, что вирусная оболочка становится частью наружной мембраны клетки-хозяина. Проникшая в цитоплазму свободная сердцевина вируса раскрывается. Далее с помощью обратной транскриптазы по матрице вирусной геномной РНК осуществляется синтез ДНК, для чего используются азотистые основания из цитоплазмы. Молекулы вирусной ДНК приобретают кольцевидную форму (циклизация) и проникают из цитоплазмы в ядро, где встраиваются (интеграция) в состав генома клетки-хозяина.

После интеграции генома вируса в геном клетки начинается латентная стадия инфекции. Вирус присутствует в организме только в виде ДНК провируса, встроенной в геном инфицированной клетки. Такое состояние характеризуется отсутствием процессов экспрессии вирусных белков. Антигены вируса не доступны иммунной системе, и, следовательно, нет иммунного ответа на вирус в виде специфических антител и сенсибилизированных лимфоцитов. В таком состоянии провирусная ДНК может существовать долгие годы, никак не изменяя нормальную жизнедеятельность клетки-хозяина и не проявляя активности.



Длительность латенции обеспечивается посредством элемента негативной регуляции - NRE, идентифицированного в участке длинного концевого повтора ВИЧ. К NRE имеет сродство клеточный ДНК-фильный белок с молекулярной массой около 50 кДа и вирусный белок Nef (продукт гена nef).

Какими конкретными причинами у ВИЧ-инфицированных вызывается

активация вирусного генома пока не известно, но в эксперименте выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ in vitro. К ним относятся: факторы, активирующие Т-лимфоциты; глюкокортикоидные гормоны; гипертермия; ультрафиолетовое облучение; перекись водорода и свободные кислородные радикалы.

Таким образом, процесс инфицирования вирусом иммунодефицита человека клетки-мишени можно разделить на следующие стадии:

1. Связывание вириона с поверхностью клетки. Рецепция вируса.

2. Слияние мембран вируса и клетки. Проникновение вируса

внутрь клетки.

3. Высвобождение нуклеоида и геномной РНК вируса.

4. Синтез провирусой ДНК по матрице геномной РНК вируса.

5. Интеграция генома провируса в геном клетки.

6. Латентный период, в течение которого ДНК провируса интегрирована в геном, но транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Соответственно, нет и экспрессии антигенов вируса.



7. Активация процесса транскрипции с ДНК провируса, трансляция белков вируса.

8. Активная репликация вируса, то есть продукция всех компонентов вируса и формирование из них зрелых дочерних вирионов.

9. Высвобождение вирионов и отдельных белков ВИЧ из клетки-хозяина во внешнюю среду и беспрепятственное заражение других клеток. Цитопатогенные эффекты ВИЧ.

Ведущим звеном в патогенезе ВИЧ-инфекции является поражение Т-хелперов, которое обусловлено:

- преждевременным старением и гибелью инфицированных клеток;

- уничтожением зараженных клеток лимфоцитами-эффекторами ан -тителозависимой клеточной цитотоксичности;

- блокадой рецепторов CD4 вирусным гликопротеином gp120.

На Т-хелперы ВИЧ оказывает прямой цитопатогенный эффект. Истощение пула Т-хелперов приводит к тому, что они не могут полноценно обеспечивать функцию и взаимодействие других иммунокомпетентных клеток. Однако и на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции, когда еще нет выраженного снижения содержания CD4+-клеток, а доля инфицированных CD4+-лимфоцитов не превышает 0,01% их числа, основное значение в развитии дисбаланса иммунного ответа, формировании иммунодефицита принадлежит нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Причиной указанных нарушений является блокада рецептора CD4.

Распознавание Т-хелперами антигенов на поверхности антиген -презентирующих клеток (например, макрофагах) происходит с обязательным участием двух структур - рецептора CD4, который взаимодействует с главным комплексом гистосовместимости класса II (ГКГС II) макрофага, и рецептора для антигена. Связывание только молекулы CD4 каким-либо лигандом (например, анти-CD4-антитела или вирусного белка gp120) в отсутствие последующего задействования рецептора для антигена является для клетки, несущей CD4, "отрицательным сигналом". При этом происходит быстрая и существенная элиминация молекул CD4 с поверхности клетки. В результате такой лимфоцит не может нормально взаимодействовать с белками главного комплекса гистосовместимости класса II (ГКГС II), находящегося на антигенпрезентирующих клетках, что является необходимым условием для формирования нормального иммунного ответа.

Взаимодействие поверхностного гликопротеина gp120 с мембраной CD4+-клеток может не только вызывать негативные сигналы, но и приводит к программированной клеточной гибели - апоптозу зрелых CD4+-лимфоцитов или CD34+ -гематопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии инфицирования клеток вирусом ВИЧ.

G.Furlini с соавт. (1994) установили, что спустя три часа после воздействия ВИЧ-1 (или очищенного рекомбинантного белка gp120) на CD4+-клетки in vitro наблюдается пик увеличения синтеза и ядерной транслокации белков теплового шока семейства БТШ-70. Эти данные свидетельствуют о способности gp120 запускать каскад процессов, используя сигнальную активность мембран. Одним из таких внутриклеточных процессов является активация системы белков теплового шока, что в свою очередь указывает на нахождение клетки в неблагоприятных условиях и формировании клеточной стресс-реакции.

Таким образом, не только полноценные вирусы ВИЧ, прямо инфицирующие Т-лимфоциты-хелперы, но и отдельный растворимый вирусный белок gp120 вызывает сильную иммуносупрессию путем связывания молекулы CD4. Особенно сильный иммуносупрессорный эффект оказывает агрегированный (например, специфическими антителами) белок gp120.

Нарушение функции Т-хелперов влечет за собой снижение цитотоксической активности Т-супрессоров, на которых ВИЧ также оказывает цитопатогенный эффект, что в свою очередь обусловливает появление оппортунистических инфекций и СПИД-индикаторных опухолей.

С развитием выраженной виремии количество инфицированных клеток в крови и интенсивность их гибели возрастает. От момента инфицирования до терминальной стадии СПИД содержание CD4+-клеток уменьшается более чем в 20 раз.

В моноцитах/макрофагах, в отличие от Т-лимфоцитов, ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью, вирионы оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и, выходя из нее, не оказывают цитонекротического действия. Однако моноциты/макрофаги, инфицированные ВИЧ, хотя и не подвергаются быстро наступающему цитолизу при массовом высвобождении дочерних вирионов, как Т-лимфоциты, но претерпевают значительные ультраструктурные преобразования. Указанные изменения, видимо являются причиной пониженной бактерицидной (фунгицидной) активности и способности к хемотаксису моноцитов и макрофагов, а также ослабления взаимодействия их рецепторов с Fc-фрагментами иммуноглобулинов.

В-лимфоциты, учитывая отсутствие или невысокую плотность CD4-рецепторов на их цитоплазматической мембране, должны повреждаться в меньшей степени. Косвенным подтверждением этого казалось бы служит тот факт, что суммарная концентрация иммуноглобулинов IgG и IgA сыворотки в условиях ВИЧ-инфекции оказывается повышенной. Однако у больных отмечается характерная диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов, например IgG. Так, показано, что содержание IgG1 и IgG3 у таких пациентов увеличено, тогда как концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшена. Прогрессирующее снижение уровня IgG2 может объяснить возрастающую воприимчивость больных ВИЧ-инфекцией к патогенному действию таких микроорганизмов, как Haemophilus, Pneumococcus и Staphylococcus aureus.

В-лимфоциты на фоне активной секреции антител характеризуются слабой реакцией на митогены (например, митогена лаконоса) и на неоантигены. Таким образом, несмотря на гипергаммаглобулинемию, функциональное состояние В-системы иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией сходно с состоянием, развивающимся на фоне выраженной гипогаммаглобулинемии (Кожемякин Л.А. с соавт., 1990).

Функционирование В-лимфоцитов контролируется Т-лимфоцитами. Поэтому, вероятно, дисфункции В-системы в целом могут быть вторичными по отношению к дисфункции Т-хелперов и Т-супрессоров. Кроме того, ВИЧ способен прямо инфицировать В-лимфоциты и вызывать их разрушение. Опыт показывает, что содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных в стадии СПИД может быть в три с лишним раза ниже нормы.

Вторым объектом воздействия ВИЧ после иммунной системы является ЦНС. ВИЧ инфицирует нейроны, астроциты, микроглиальные клетки (макрофаги), эндотелий кровеносных сосудов, фибробластоподобные клетки мозга. Однако прямого цитопатогенного эффекта вируса на указанные клетки не отмечено. Поражение ЦНС, проявляющееся деменцией и другими неврологическими нарушениями при ВИЧ-инфекции, скорее связано с нейротоксическим действием gp120 и появлением аутоантител против антигенов мозговой ткани.

Таким образом прогрессированию течения ВИЧ-инфекции предшествует активация репликативного процесса вируса иммунодефицита человека, клинические проявления обусловлены непосредственным патогенным эффектом вируса и его белков на клетки-мишени, а также нарушением кооперативных связей иммунокомпетентных клеток.

 

 








Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.