III.1. ОНТОГЕНЕЗ. ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ

Проблемы возрастных изменений функций мозга рассматриваются в связи с нейропептидом Y. Ламинарное распределение иммунореактивных волокон NPY связывается с возрастными изменениями в различных зонах мозга. У «возрастных» крыс наблюдается снижение числа иммунореактивных NPY волокон в нейронах кортекса (Cha et al,1997); этот процесс связан с ослаблением способности пептида усиливать рилизинг норадреналина в паравентрикулярном ядре. Возрастные изменения рассматриваются также в связи с изменениями активности вазоинтестинального пептида, соматостатина и кортиколиберина (Cha et al,1997). В работе (Arranz et al, 1996) на постмортальном материале проведено сравнение содержания моноаминов и упомянутых пептидов у людей в возрасте 16-75 лет.

Ряд данных указывает на экспрессию опиоидных пептидов в фетальном и постнатальном мозге крысы. В нейронах гипоталамуса исследован мРНК-зависимый биосинтез проопиомеланокортина, предшественника бета-эндорфина (Angelogianni, Gianoulakis, 2000). Имеются сведения об экспрессии нейропептида Y при созревании симпатических паравертебральных ганглиев клеток культуры человека. Сопряженное с активностью тирозингидроксилазы изменение уровня пептида может служить маркером неонатальной зрелости клеток (Roudenok, 2000). Тканевой активатор плазминогена имеет отношение к стимуляции нейрональной пластичности, включая миграцию клеток. Указанный активатор плазминогена обнаруживался в структурах кортекса, гиппокампа и мозжечка неонатальных и взрослых мышей линии C57BL/6 (Bashman & Seeds, 2001).

Способность нейротрофических ростовых факторов влиять на рост и дифференцировку нервных клеток, а также стимулировать синтез других физиологически активных субстанций лежит в основе регуляции развивающегося мозга. Исследование уровня мРНК для NGF, а также BDNF и NT-3 в периоды от 1 до 92 суток постнатального развития крыс выявило возрастную зависимость экспрессии факторов в различных отделах мозга (Das et al, 2001). Установлена связь между экспрессией NGF и присутствием матери у новорожденных животных. Эти данные указывают на адаптивную роль NGF в формировании пластичности развивающегося мозга и определения его отношений с окружающей средой (Cirulli et al, 2000). Серотонин стимулирует синтез NGF в культуре неонатальных астроцитов. На зрелых клетках такого влияния обнаружено не было (Krzan et al, 2001). Отмечается возможная роль NGF в контроле экспрессии других ангиогенных и вазоактивных факторов нервной ткани. С неоангиогенезом сопряжено увеличение размеров переднего шейного ганглия, индуцируемое NGF и 6-гидроксидопамином (Calza et al, 2001).

Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), идентифицируемый не только в фибробластах и гладкомышечных клетках, но также и в глиальных клетках, играет ведущую роль в эмбриональном и постнатальном развитии. PDGF, представляющий собой несколько изоформ и опосредующий эффекты при участии двух рецепторных тирозинкиназ, специфически действует на популяции прародительских клеток, из которых образуется несколько типов развивающихся нейронов. Предполагается, что PDGF и экспрессируемые рецепторы этого фактора могли участвовать в ходе эволюции как промотеры в различных структурах нейроморфогенеза (Betsholz et al, 2001).

Инсулиноподобный ростовой фактор-I (IGF-I) играет важную роль в постнатальном нейрогенезе гиппокампа (Cheng et al, 2001). Можно говорить об общем увеличении числа нейронов и синапсов в клетках зубчатой извилины под влиянием IGF- I; максимум отмечался на 35-й день постнатального формирования мозга (Okusky, Dercole, 2000). Синтезируемые в переднем гипофизе IGF-I и IGF-II участвуют в контроле рилизинга гормонов гипофиза, клеточном росте и пролиферации ткани у крысят 10-60 постнатальных дней. Влияние IGF реализуется при участии его рецепторов (IGFR1 и IGFR2) (Gonzalezparra et al, 2001).

III. 2. ОБУЧЕНИЕ. ПАМЯТЬ. ПОВЕДЕНИЕ

Множество исследований обращено к проблеме контроля нейропептидами и нейротрофическими ростовыми факторами сложных форм нейрогенной активности, таких как обучение, память, пищевое, сексуальное, агрессивное поведение др. Insel & Young (2000) обращают внимание на два аспекта исследования нейропептидов в регуляции социального поведения организмов: родовая специфика, характерная для позвоночных, и видовые особенности структуры генов рецепторов, благодаря которым может варьировать локализация (тканевое распределение) рецепторов и тем определяются особенности социального поведения организмов различного иерархического уровня.

Биохимической основой нейрокоммуникации и, следовательно, регуляции процессов памяти и обучения индивидуумов может служить "редоксная теория" Smythies (1999), рассматривающая причины формирования и удаления возбудимых синапсов и дендритов в нервной ткани. Редокс-статус глутаматных синапсов играет, очевидно, основную роль в определении роста или деградации таких структур.

Память. Обучение. Отмечается роль пептидного фрагмента ангиотензина IY (AT4- рецепторы в гиппокампе), контролирующего процессы обучения и память и влияющего на синаптическую пластичность клеток (Kramar et al, 2001); описывается роль эндоморфина-2, как модулятора пространственной ориентации при инъекции крысам, реализуемая через мю- рецепторы СА3 региона гиппокапма (Sandin et al, 2000); отмечается ухудшение навыков обучения у мышей в Y-лабиринте под влиянием нейропептида ноцистатина (Hiramatsu & Iniue, 1999). Ухудшение пространственной памяти, вызываемой каннабиноидами, сопряжено с торможением рилизинга холецистокинина в нейронах гиппокампа крыс, что было подтверждено в исследованиях на тканевых срезах (Beinfeld & Conolly, 2001).

Выявлено участие пептида орфанина PQ (ноцицептина) в процессах обучения, осуществляемое через ORL-1 рецепторы дорзального гиппокампа у крыс (Sandin et al. 2004). Механизм реализуется при соучастии NMDA рецепторов (Mamiya et al. 2003).

С гиппокампальными структурами связано влияние гормонов на память. Обзор Lathe (2001) рассматривает влияние на гиппокамп факторов целостной системы гипоталамо- гипофизарной оси и связывает ее с регуляцией артериального давления, иммунных ответов, репродуктивной функции. В этом контексте следует отметить роль вазопрессина в регуляции процессов пространственного обучения, социальной дифференцировки и реакции страха у крыс. Вводимые в латеральную перегородку мозга микродозы антагониста вазопрессина вызывали описанный комплекс реакций (Everts, Koolhaas, 1999). Icv инъекция ангиотензина IY (фрагмента [3- 8]ангиотензина II) улучшала показатели пассивного избегания и пространственного обучения у крыс. Поскольку рецепторы ангиотензина IY и холинергические нейроны тесно ассоциированы в гиппокампе и неокортексе, структурах ответственных за мнестические реакции, постулировано стимулирующее влияние ангиотензина на регуляцию когнитивных процессов (Lee et al, 2001).

Исследования новых нейропептидов показывают, что интрацистернальное введение Глюкагонподобного пептида (GLP-1, см раздел II) существенно повышает ассоциативную и пространственную память животных. У мышей с дефицитом рецептора GLP-1R отмечено снижение обучательных навыков, которые реконструируются введением в гиппокамп Glp1r генного трансфера. Кроме того, дефицит рецептора GLP-1R снижает порог судорожной активности и нейронального повреждения, вызываемого каиновой кислотой (During et al, 2003).

Ряд публикаций свидетельствует об участии нейротрофических ростовых факторов в реакциях обучения у животных. BDNF, предполагаемый модулятор синаптической передачи и стимулятор высвобождения нейротрансмиттеров, влиял на реакции пассивного избегания у 1- суточных цыплят. Icv инъекции антител к нейротрофину приводили к временной амнезии. Эксперименты с препаратами синаптосом позволили определить регионарные особенности влияния ростовых факторов на биохимические процессы, связанные с формированием памяти (Johnston et al, 1999). Фактор роста нервов (NGF) участвует в стимуляции обучательных навыков у гетерозиготных мышей. Выявлены различия в трансфекции NGF в клетках гиппокампа, и эти особенности оказываются существенными для коррекции полипептидом дефицита пространственного обучения (Brooks et al, 2000). Облегчение реакций запоминания стимулировалось препаратом PG-9, влияющим на рилизинг ацетилхолина, который потенцировал эндогенный синтез NGF.

Регуляция сна и циркадных процессов.Нейропептиды, как и ростовые факторы, влияют на ритмическую деятельность организма. Будучи частью целостной системы химической регуляции, нейропептиды и ростовые факторы играют роль в управлении суточной активностью, процессами сна, различными формами мотивационного поведения. NGF и BDNF, упоминавшиеся ранее как регуляторы консолидации памяти и обучения, имеют также отношение к регуляции REM- фазы сна. При экспериментальном нарушении сна у крыс определяли изменения уровня указанных ростовых факторов. Данные показали регионарно-сопряженное снижение содержания BDNF в мозжечке и в стволовой части и NGF в гиппокампе (Sei et al, 2000). При исследовании влияния Глиального нейротрофического фактора (GDNF) (icv аппликации крысам и кроликам) на различные фазы сна выявлено увеличение времени истощения медленной фазы у обоих видов животных; при этом не было обнаружено влияния GDNF на активность ЭЭГ (Kushikata et al, 2001).

Ряд нейропептидов (нейротензин, VIP) и гормон вазопрессин, обнаруживаемые в супраоптическом ядре, участвуют в регуляции "биологических часов" здорового организма. Однако у больных гипертонией уровень этих регуляторов снижен вдвое, что объясняет нарушения суточной динамики у таких пациентов. (Иммунохимические исследования на постмортальном материале; Goncharuk et al, 2001). Идентифицируемые в нейронах супраоптического ядра рецепторы нейротензина и эксперименты с антагонистами этих рецепторов указывают на участие пептида в регуляции циркадной активности гипоталамуса (Coogan et al, 2001).

Питьевое и пищевое поведение.Велик объем работ о роли нейропептидов в регуляции пищевого поведения. В энергетическом балансе существенную роль играют гормональные сигналы, исходящие из жировой ткани, и их влияние на мозговые регионы, контролирующие соотношение потребительного и расходного обменов. Важное место принадлежит лептину, пептиду, кодируемому ОВ-геном, а также нейропептиду Y (Wang J. et al, 2001; Schwartz et al, 1996; Erickson et al, 1996). Лептин, воздействуя на гипоталамус, обусловливает измененную экспрессию ключевых генов регуляторных пептидов. Однако в условиях дефицита NPY у мышей линии ОВ/ОВ отмечается сниженная пищевая мотивация, что свидетельствует о ведущей роли NPY в качестве эффектора лептина (Erickson et al, 1996). NPY посвящено значительное число публикаций. Уровень этого пептида в гипоталамусе определяет соотношение активности серотонин- и катехоламинергических нейронов, которое имеет первостепенную значимость в контроле энергетической и терморегуляторной функций (Myers et al, 1996). Инъекция NPY в паравентрикулярное ядро гипоталамуса стимулировало аппетит. Болюсная инъкция NPY вызывала секрецию инсулина и потенцировала инсулиновую гипергликемию (Marks, Waite, 1996). Роль NPY в центральном контроле пищевой мотивации была подтверждена использованием антагониста рецептора Y1, 1229U91 (Kanatani et al, 1996). Вместе с NPY в регуляции пищевого поведения участвуют галанин и гормон роста. Функция NPY связана с кальмодулин-зависимой протеинкиназой II и увеличенной активностью циклической АМФ (Sheriff et al, 1997).

Первичные исследования нового пептида жрелина (Ghrelin, см. раздел II) выявляют довольно большой спектр его физиологической активности. Однако, в первую очередь, следует говорить о новом регуляторе пищевой активности, тучности и связанных с ними патофизиологических явлений. Сравнительные иследования изменений уровня жрелина, лептина, Инсулинового ростового фактора и гормона роста позволяют считать, что жрелина является хорошим маркером нутритивного статуса и уровня энергетического баланса в организме (Soriano- Guillen et al, 2004; Hosoda et al, 2002; Ukkola, 2004).

Публиковавшиеся ранее факты о влиянии ангиотензина II на питьевое поведение дополняются сведениями о взаимосвязи этого пептида с другими химическими регуляторами, экспрессируемыми в мозге. Стимуляция субфорникального органа ангиотензином способствует рилизингу вазопрессина в структурах гипоталамуса, что стимулирует дипсогенную реакцию животного. Инъекция AII в субфорникальный орган активирует Fos-иммунореактивность в AV3V регионе и в вазопрессиновых нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер. Таким образом, подтверждается взаимосвязь вазопрессиновой и ангиотензиновой систем в контроле питьевого поведения (Xu, Jiang,1999).

Дипсогенная активность ангиотензина II связывается с атриальным натрийуретическим пептидом (ANP). Инъекция AII в третий желудочек мозга (AV3V), ведущая к усилению питьевой потребности, увеличивает также уровень ANP в крови и этот эффект тормозится агонистом альфа- адренорецепторов; при этом меняется содержание ANP в обонятельной луковице, среднем гипоталамусе и срединном возвышении (Bastos et al, 2001). Экспрессия мРНК С- натрийуретического пептида в обонятельной луковице наблюдается в условиях питьевого ограничения и солевой нагрузки. Icv инъекция AII (500 ng) увеличивает потребление воды

животным и стимулирует экспрессию С-натрийуретического пептида, однако только в обонятельной луковице (Cameron et al, 2001). Таким образом, прослеживается взаимодействие AII и ряда других пептидов в регуляции питьевого поведения, приуроченное к определенным регионам мозга. Участие AII в регуляции дипсогенных реакций ассоциируется также с влиянием этого пептида на терморегуляцию взрослых крыс (Katovich et al, 2001).

Ряд работ описывает влияние Фактора роста фибробластов (FGF-1) на стимуляцию пищевой активности. Icv инфузия фактора тормозит не только стремление к потреблению пищи, но и локомоторную активность крыс (Hotta et al, 2001); это действие FGF-1 сопряжено с активацией Fos-белка в перивентрикулярных астроцитах гипоталамуса (Suzuki, 2001).

III.3. НОЦИЦЕПЦИЯ

Периферическая боль, как выражение сигнальной защиты, возникает в организме под влиянием стимулов, превышающих порог сенсорных волокон, передающих информацию в спинной мозг. В генерации и передаче таких сигналов, точнее ноцицептивного сигнального каскада, важное место принадлежит регуляторным пептидам.

Анализ публикаций применительно к участию нейропептидов может быть прослежен по следующему ряду:

· вид патологической боли, модельные или клинические наблюдения;

· какие пептиды или их комбинации участвуют в генерации и передаче ноцицептивного сигнала;

· идентификация пептидных рецепторов, включая исследования на гомозиготных нокаутных мышах (Sora et al, 1997), и испытание агонистов и антагонистов рецепторов;

· эксперименты на мутантных мышах с дефицитом бета-эндорфина (Mogil et al, 2000).

· новейшие подходы - использование обогащенной фракции "ноцицептивных нейронов", получаемых в культуре (Gilabert, McNaughton, 1997).

Интерес, связанный с классическими опиоидными пептидами (энкефалинами, эндорфинами, динорфинами), уступает исследованиям новых соединений или изучению взаимосвязи отдельных групп веществ в реализации ноцицепции.

Опиоидный пептид орфанин FQ (ноцицептин) обнаруживает гипералгезивные свойства, отличные от традиционных опиоидных пептидов (Rossi et al, 1997). В гипоталамусе выявлен пептид, образующийся в результате процессинга препроорфанина FQ; этот пептид является лигандом ORL-1/KOR-3 рецептора. Его аналгетическая активность блокировалась налоксоном и каппа(1)-селективным антагонистом nor-BNI (Mathis et al, 2001). Антианалгезивная активность орфанина FQ при icv аппликации связана с торможением нейрональной чувствительности и опосредована участием простагландина Е2 (Rady et al, 2001). У крыс с дефицитом предшественника ноцицептина или рецептора пептида выявлена повышенная реактивность на воспалительную алгезию при нормальной чувствительности к острой боли (Depner et al. 2003).

Интересны исследования с веществом Р, которое является, как правило, корегулятором периферической ноцицепции вкупе с другими пептидными и непептидными субстанциями. С помощью интрацеребрального микродиализа были измерены количества вещества Р, высвобождающегося из переднего гипоталамуса (преоптическая зона) и серого ядра крыс Спрейг- Доули после болевого холодового воздействия. Рилизинг вещества Р и передача болевого сигнала блокировались агонистами опиоидных рецепторов (Xin et al, 1997). Мононейропатия с гиперчувствительностью отсроченного типа связана с воздействием вещества Р на NK1 рецепторы в иммунокомпетентных мишенях (Herzberg et al, 1996). Селективный антагонист NK1 рецепторов, дипептид S18523, обладал анальгезивным действием, продемонстрированным на трех классических ноцицептивных моделях (Bonnet et al, 1996).

Исследовалась колокализация вещества Р и ген-кальцитонинового пептида в нейронах subnucleus interpolaris (Vi) в связи с передачей болевого сигнала (Sugimoto et al, 1997). Данные о взаимодействии этих двух пептидов при хронической боли, спровоцированной введением адъюванта Фрейнда, приведены также (Malcangio, Browery, 1996). Унилатеральная инъекция крысам вещества Р в район височно-нижнечелюстного сустава приводила к увеличению в синовиальном перфузате и в цереброспинальной жидкости содержания ген-кальцитонинового пептида, нейропептида Y и нейрокинина А (Carleson et al,1996).

Исследования, выполненные на культуре нейронов ганглиев дорзальных рогов, выявили регуляторные соотношения галанина, Ростового фактора нервов (NGF) и Ростового фактора фибробластов (FGF). На основании данных гибридизационной иммуноцитохимии сделан вывод: фенотип поврежденного аксотомией нейрона существенно отличается от фенотипа "нормального" нейрона (Kerekes et al,1997).

Среди других пептидов, вовлеченных в гипералгезивные ответы, следует отметить PACAP (полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза). С помощью антисыворотки к PACAP выявлено снижение порога болевой реакции хвоста мышей и идентифицировано присутствие меченого пептида в отделах спинного мозга, имеющих отношение к гипералгезии (Narita et al, 1996). Содержание PACAP, а также вещества Р, галанина и нейропептида Y было исследовано в 120-дневном эксперименте с алгезией, вызванной унилатеральной перевязкой седалищного нерва (Munglani et al, 1996).

Изучение локализации кининовых рецепторов в отделах спинного мозга явилось одним из свидетельств участия брадикинина в регуляции сенсорной функции (Lopes et al, 1997). На культуре сенсорных нейронов из рогов спинного мозга исследовалась колокализация брадикинина и ген- кальцитонинового пептида. Оба вещества были обнаружены в популяциях ноцицептивных клеток, преимущественно во фракциях с низкой плотностью (Gilabert, McNaughton,1997).

Нейропептид Y при спинальном введении обладал антиноцицептивным действием на термальной модели, но не на модели "механической боли". Гипералгезия, вызванная повреждением нерва, усиливалась агонистом Y1 рецепторов Leu[31],Pro(34)-NPY. Агонист Y2- рецепторов N-acetyl(Leu[28],Leu[31] NPY[24-36] не влиял на этот вид ноцицепции (White,1997). Антиноцицептивное действие нейропептида Y и его аналогов исследовалось также при icv введении мышам. Пептид YY, нейропептид Y[2-36] и Leu[31], Pro[34]-нейропептид Y вызывали дозозависимые антиноцицептивные эффекты на модели "корчей", вызванных уксусной кислотой

(Broqua et al,1996). Нейропептид Y, инъецированный в мозг, задерживал ответ на болевой стимул, вызываемый введением каррагенина в лапу крысы (Wang et al, 2001).

Исследование опиоидного нейропептида FF позволило постулировать идею об "антиопиодной системе" мозга, согласно которой острое введение морфина стимулирует активность антагонистически работающих химических систем, контролирующих аналгезивное действие (Rothman,1992). Уровень пептида FF, измеренного в спинном мозге, стволовой части и в гипоталамусе, снижался через 1 час после введения животным морфина, а затем - в период 3-6-го часа резко увеличивался. Соответственно, зеркально менялся аналгезивный эффект морфина (Stinus et al,1995). Исследования спайковых потенциалов гиппокампа в ответ на инъекцию крысам морфина подтвердили связь эндогенной опиоидной системы и нейропептида FF. Нейропептид FF, не влиявший сам на электрическую активность нейронов, дозозависимо тормозил спайковую активность, вызываемую морфином; реализация эффектов нейропептида FF осуществляется на пресинаптическом уровне с участием ГАМК-ергических нейронов (Miller & Lupica, 1997).

Эндотелин–1 является одним из самых сильных вазоконстрикторов и может влиять на тонус сосудов головного мозга. Одновременное исследование уровня эндотелина-1 и вазопрессина в крови показало, что вазопрессин стимулирует увеличение содержания эндотелина-1 при мигрени (Hasselblatt et al, 1999).

Нейротрофические факторы играют определенную роль в регуляции функций сенсорных нейронов. Среди факторов, имеющих отношение к ноцицептивным реакциям, называют NGF и глиальный фактор (GDNF). По-видимому, эти два фактора «оркеструют» периферические ноцицептивные процессы, тогда как Нейротрофический фактор мозга (BDNF) является центральным болевым модулятором (Bennet, 2001). Имеется информация об экспрессии BDNF и нейротрофина-4 (NT-4) в нейронах спинного мозга при электростимуляции ноцицептивных афферентов. С помощью гибридизационной техники показано, что оба ростовых фактора синтезируются в сенсорных нейронах и что NT-4, но не BDNF, экспрессируется также в спинальных нейронах. Вызываемая ноцицептивной стимуляцией нейрональная пластичность может быть инвертирована ингибитором протеинкиназы (К252а), с которой связан сигнальный путь NT-4; подобные эффекты выявляются у мышей с дефицитом BDNF. Эти результаты непосредственно доказывают значение рилизинга BDNF и NT-4 из сенсорных нейронов для модуляции спинального болевого ответа.

III.4. ФОБИИ. СТРЕСС.

Исследуются нейрохимические компоненты, характеризующие возникновение психических расстройств, определяемых в современной терминологии как "anxiety" (тревожность), "startle paradigma" (форма испуга), "panic disorders" (панические расстройства), "mood disorders" (расстройства настроения), "social defeat" (социальная патология).

Анксиогенные факторы, как правило, стимулируют активность норадреналинового и серотонинового звеньев, тогда как бензодиазепиновые и антидепрессантные препараты влияют на активность ГАМК-ергического и индоламинового компонентов центральной регуляции.

Исходно анализируется роль холецистокинина и его фрагментов. Обсуждаются результаты введения агонистов ССК пациентам и животным, изменения концентрации пептида в цереброспинальной жидкости больных гиперорексией («волчий голод»). Рассматриваются антагонисты рецепторов ССК как потенциальные терапевтические средства коррекции панических расстройств (Zacharko et al, 1995). См. также обзор Vanmegen et al, (1996), посвященный взаимодействию холецистокинина с серотонинэргическими и ГАМК-ергическими звеньями ЦНС и роли нейропептида Y в серии конфликтных тестов, осложненных нарастающим шоком.

Исследование на 16 здоровых испытуемых, которым внутривенно вводили ССК-4, показало, что пептид вызывал комплекс реакций, характерных для панических состояний, выражавшихся в виде соматических, когнитивных и эмоциогенных сдвигов, а также изменений АД и пульса (Jerabek et al, 1999). На модели "ожидания социального поражения" (изменение групповой иерархии с отсаживанием лидера в отдельную камеру) показано, что анксиогенное поведение сопровождается увеличением активности холецистокининергических нейронов коры. Эти феномены корригировались введением животному селективного антагониста ССК-8 (препарата CI-988) (Becker et al, 2001).

Роль нейропептидов оценивается в связи с использованием известных и новых психотропных препаратов. Изменения уровня холецистокинина и его рецепторов в мозге крысы исследовались после трехнедельной ip аппликации имипрамина, амитриптилина, дексипрамина и циталопрама. Не обнаружено изменений уровня холецистокинина и связывающей способности его рецепторов в кортексе, гиппокампе и стриатуме после применения названных антидепрессантов; однако имипрамин и амитриптилин увеличивали аффинность рецепторов холецистокинина в гипоталамусе (Harro et al, 1997). Фармакологические эффекты галоперидола и клозапина рассматривались в связи с изменениями уровней мРНК холецистокинина и мРНК препротахикинина (предшественник вещества Р). После инъекций галоперидола уровень мРНК, кодирующей вещество Р, был увеличен в СА3 регионе гиппокампа и ринальном кортексе, тогда как клозапин вызывал его снижение, выявляемое в зоне СА1. Уровень мРНК холецистокинина после действия обоих препаратов был увеличен во всех вышеперечисленных регионах мозга. На основании этих и более ранних своих работ авторы приходят к выводу, что стимулированная активность холецистокинина в коре мозга оказывается связанной с лечением шизофрении и других психотических расстройств ЦНС (Zachtisson et al, 2000).

Фармакологическая блокада NK1 тахикининовых рецепторов приводила к заметному снижению поведения страха и тревожности у мышей. Эти явления сопровождались активацией серотонинергических нейронов шва дорзального ядра. Вещество Р и его рецептор (NK1R) рассматриваются как возможная мишень применения антидепрессантной и анксиолитической терапии (Santarelli et al, 2001).

Нейропептид Y, нейропептид YY, агонисты Y1-рецепторов потенцировали у крыс уровень тревожности. В то же время агонисты Y2-рецепторов не влияли на показатели тестов тревожности

(Britton et al, 1997). Эти результаты существенны для исследования фармакологии подтипов рецепторов NPY и их соотношения с местами связывания ГАМК/ бензодиазепина или пикротоксина. Исследования с неризопамом и гомофталазином продемонстрировали значение нейронов стриатума как первичной мишени действия этих анксиолитических и антипсихотропных препаратов (Palkovits et al, 1997).

Изменения концентраций нейропептида Y и вещества Р в структурах стриатума исследовались у крыс линии Flinders Sensitive, генетической модели депрессии. 6-недельные инъекции животным препаратов лития позволили констатировать связь депрессивно-подобного фенотипа животных с изменениями уровня нейропептида Y и тахикининов (Husum et al, 2001).

На модели усложненного лабиринта ("plus-maze model") исследовались натрийуретический пептид мозга (BNP), натрийуретический пептид С (CNP) и атриальный натрийуретический пептид ANР[1-28] в связи с их анксиогенной активностью. Анксиогенные эффекты СNP и ANР предупреждались антагонистами допаминовых рецепторов или альфа-/бета- адреноблокаторами, но не антагонистами рецепторов ГАМК, серотонина или блокаторов мускариновых рецепторов (Biro et al,1996).

Данные последнего периода указывают на участие кортиколиберина (CRF) в регуляции стрессорных, агрессивных и фобийных поведенческих реакций животных. Согласно исследованиям Fendt et al, (1997), нейроны, содержащие кортиколиберин, проецируются из центрального ядра в ретикулярное ядро caudal pontine и участвуют в предполагаемом нейрональном "цикле", который определяет возникновение и уровень страха. Гиперэкспрессия CRH играет, по-видимому, существенную роль в патофизиологии депрессивных реакций. Продемонстрировано, что анксиогенные эффекты вводимых icv и в миндалину ANP и CNP блокируются антагонистами кортиколиберина (alpha-helical CRH), что указывает на связь этих пептидных систем в регуляции тревожного состояния (Jahn et al, 2001). При этом подчеркивается значение различных подтипов пептидных рецепторов и особенности их распространения в структурах мозга. Отмечается кооперативность стресс-активируемых реакций орексина-А и кортиколиберина, реализуемых на уровне паравентрикулярных ядер гипотадамуса и ядер центральной амигдалы (Sakamoto et al. 2004). Соединение SSR125543A, новый непептидный антагонист рецепторов CRF-1, вызывал анкcиогенные реакции на моделях страха у хомячков (Farrokhi et al. 2004). Влияние CRF на реакции агрессивного поведения и страха документировано на модели форсированного плавания мышей в условиях хронического холодового стресса (Nishikawa et al. 2004).

Icv введение фрагмента глюкагоноподобного пептида GLP-1[7-36] снижает уровень локомоторной активности и провоцирует реакцию страха у крыс (Moller et al, 2002). При непосредственном введении в мозг GLP-1 стимулирует повышение уровня АКТГ и кортикостерона и уровня тревожности в эксперименте; наибольшие реакции отмечаются при введении пептида в центральные ядра амигдалы. GLP-1 рассматривается как элемент медиаторной системы различной формы ответа на стресс (Kinzig et al, 2002 ).

Орфанин PQ/ ноцицептин усиливает анксиогенное поведение, связанное с повышением уровня АКТГ и кортикостерона в крови (Fernandez et al. 2004).

На мутантных мышах установлено, что дефицит V1aR рецепторов вазопрессина сопровождается уменьшением анксиогенной активности животных; коррекция активности вазопрессина с помощью антагонистов рецептора может быть использована для регуляции социального поведения и аффективных нарушений в клинике (Bielsky et al. 2004). Блокада NMDA фенциклидином снижает плотность V1a рецепторов вазопрессина и ослабляет социальные отношения крыс (Tanaka et al. 2003). См. также обзор: Thompson ea (2004).

Установлены регионы мозга со специфической локализацией рецепторов пептидного гормона окситоцина в связи с его участием в регуляции анксиогенного и сексуального поведений. Инфузия самкам крыс модифицированной протеинкиназы приводила к возникновению реакций, характерных для "окситоцинового поведения"; зонами, задействованными в реализацию этих форм поведения, служили вентромедиальное ядро гипоталамуса и центральное ядро миндалины (Bale et al, 2001).

Некоторое число исследований посвящено роли нейротрофических ростовых факторов в модуляции тревожности и депрессивных состояний. В экспериментах на животных, где были использованы две модели депрессии, включавшие тест беспомощности при "безысходном шоке" и модель принужденного плавания, выявлено антидепрессивное действие Нейротрофического пептида поврежденного мозга (BIDNP). Его функция сопряжена с повышенной активностью моноаминоэргической системы среднего мозга и дорзально/медиального ядра шва (Suiciak et al, 1997).

При изучении другого нейротрофического фактора – BDNF – установлено, что вызываемая стрессом активация глюкокортикоидов сопровождается уменьшением экспрессии этого фактора (Vollmayr et al, 2001). Авторы разработали две линии крыс, одна из которых имела наследственно обусловленную реакцию «беспомощности» при стрессе. После селекции более 40 поколений инбредных животных была получена популяция с утраченной поведенческой пластичностью, включая чувствительность к антидепрессантам. У этих крыс, подвергнутых острому иммобилизационному стрессу, не обнаруживалось снижения экспрессии BDNF в гиппокампе, которая наблюдалась у контрольной инбредной линии крыс и крыс Спрейг-Доули. У всех линий животных по-прежнему отмечалось увеличение уровня глюкокортикоидов, вызванное стрессом; следовательно, регуляция экспрессии BDNF в структурах гиппокампа оказывается не связанной с этим обстоятельством.

Резюмируя приводимые работы, можно выделить несколько моментов, связанных с возможной ролью нейропептидов и нейротрофических факторов в патогенезе фобий и аффективных патологических расстройств:

(а) генетически обусловленная экспрессия пептидных факторов потенциального пациента: исходный уровень пептид-генерирующих систем, готовых отреагировать активацией в ответ на психогенные и другие воздействия;

(б) связь нейропептидов и нейротрофических факторов с активностью серотонинергической, ГАМК-ергической, глутаматной и других медиаторных систем;

(в) изменения "регуляторного статуса" нейропептидов и нейротрофических факторов в связи с возрастными изменениями организма и их координация с перечисленными медиаторными системами при нарастающих психосоциальных нагрузках;

(г) возможности коррекции анксиогенных патологий с учетом меняющихся в динамике регуляторных/патологических соотношений пептидергических и классических медиаторных систем организма.

Выявлены изменения уровней мРНК энкефалина, нейротензина и кортиколиберина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса при стрессе. Данные были получены на различных моделях физического стресса с использованием гибридизационной гистохимии in situ (Helmreich et al, 1999). В условиях плавательного холодового стресса установлена экспрессия нейротензина в латеральном гипоталамусе и преоптических зонах мозга, которые ответственны за опиоиднезависимую аналгезию; с этим обстоятельством связывается активация нейротензиновых нейронов в условиях данного вида стрессорного воздействия (Seta et al, 2001).

Прослеживается связь между экспрессией при стрессе орфанина FQ (ноцицептина) и активацией гормонов "лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси" (именуемой как "стрессорная ось"). Сравнивались изменения содержания АКТГ и кортикостерона при icv инъекции пептида на фоне действия стрессора или без такового. У крыс, не подвергнутых стрессу, ноцицептин вызывал дозо-зависимое увеличение уровня гормонов. Аналогичный эффект вызывали инъекции аналогов des-Phe-ноцицептина и [Phe(1)psi (CH2-NH)Gly(2)] ноцицептина(1-13). У животных, подвергнутых умеренному стрессу, пептидные вещества вызывали более высокую стимуляцию высвобождения гормонов в кровь. При ограниченной стрессорной нагрузке ("restaint stress") ноцицептин не вызывал повышения рилизинга гормонов (Devine et al, 2001).

Интрацеребральная инфузия антагониста рецепторов окситоцина - des Gly- H2d(CH2)(5)[Tyr(Me)(2),Thr(2)] окситоцина крысам, подвергнутым эмоциональному стрессу в сочетании с физическим стрессом (плавание), приводила к нивелированию активности эндогенного окситоцина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, что в свою очередь влияло на снижение уровня базальной секреции АКТГ в этих условиях (Neumann et al, 2000).

Представленные работы выявляют посредническую роль ноцицептина и гормона окситоцина в регуляции уровня известных гормонов в условиях стрессорных воздействий различного рода; при этом определяются конкретные регионы гипоталамуса и лимбического отдела мозга, где и происходит "рабочая" экспрессия этих регуляторных факторов.

С гипоталамическими паравентрикулярными ядрами сопряжена также функция ангиотензина II, где локализованы АТ(1) рецепторы. Высвобождение кортикотропина из ядер гипоталамуса в ответ на стресс опосредовано ангиотензином II (Oldfield et al, 2001). На мышах, подвергнутых гипергравитационному воздействию, которое можно рассматривать как разновидность стресса, была установлена экспрессия NGF и BDNF в зрительной коре и геникулятном ядре. В этих же клетках выявлялась увеличенная иммунореактивность нейропептида Y. В сетчатке, наоборот, уровень нейротрофических факторов и NPY оказывался сниженным (Aloe et al, 2001).

III.5. СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЭПИЛЕПСИЯ

Анализируется информация о патологических сдвигах и функциональных перестройках нервной системы в условиях возникающего в гиппокампе очага возбуждения. Дифференцируются стадии и сроки развития судорожного состояния, а также локализация структур мозга, где происходит активация определенных групп нейропептидов и нейротрофических ростовых факторов мозга. Экспрессия этих регуляторных субстанций в определенных нейрональных популяциях является следствием развития судорожной активности.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: