И повреждающих факторов на плод

Тератогенные агенты:

1. Высокие дозы облучения > 250 Rn/ч приводят к микроцефалии, умственной отсталости, задержке роста. Действие агента зависит от срока беременности: 4–12 нед. – микроцефалия, умственная отсталость, задержка роста, катаракта. После 20 нед. – облысение, поражение кожи, угнетение красного костного мозга.

2. Низкие дозы облучения – лейкозы.

3. Радиоактивный йод – задержка развития щитовидной железы.

4. Алкоголь и наркотические препараты – алкогольный синдром, дефицит роста, нарушение координации движений, гипотрофия плода.

5. Лекарственные вещества. Все лекарства проникают через плаценту, различаются они лишь скоростью проникновения (индекс проницаемости плаценты – ИПП).

Для определения ксенобиотиков, включая лекарства, используют ряд методических подходов. Иммобилизованные ферменты применяют для автоматического анализа биологических субстратов и лекарственных веществ; используют также ферментные электроды (электрохимические датчики, на которые нанесен слой иммобилизованного фермента) и методы сухой химии (слои реагентов и ферментов, при прохождении через которые происходит реакция и образуется окрашенное вещество). Наибольшее распространение получил иммуноферментный анализ для определения природных лекарственных веществ и ксенобиотиков. Суть его в том, что молекула фермента, соединенная с антигеном или антителом, служит индикатором реакции антиген – антитело в среде. Измеряя активность фермента, можно сказать, сколько молекул антигена вступило в иммунохимическую реакцию с антителом. Биотехнология лекарственных препаратов предполагает использование иммобилизованных ферментов в синтезе лекарств. За счет специфичности ферментов в оптимальных условиях ферментативной реакции достигается целенаправленный синтез вещества. Генно-инженерная биотехнология использует микробные клетки и гибридомы для обеспечения точного синтеза пептидов и белков. Кроме того, создаются новые технологические формы для доставки веществ: липосомы (слияние с мембраной или элдоцитоз, преимущественно клетки РЭС и печени); протеолипосомы (введение в мембрану маркерного белка, к которому есть рецептор в мембране клетки-мишени); магнитофорез ферросодержащих липосом, что обеспечивает направленный транспорт лекарства.

Фармакодинамикаксенобиотиков.С позиций биохимии фармакодинамика ксенобиотиков-лекарств представляет собой описание в терминах биохимии молекулярных механизмов действия лекарства на организм. Лекарства могут действовать на уровнях химического состава метаболизма и биохимических механизмов функций организма. Классификации ксенобиотиков-лекарств связаны как с молекулярными особенностями систем организма (нервной, эндокринной, пищеварительной и др.), так и с молекулярными особенностями процессов (психическая деятельность, размножение, пищеварение, дыхание и др.).

Фармакокинетика ксенобиотиков.Фармакокинетика – это количественная оценка присутствия ксенобиотика-лекарства в организме. Фармакокинетика позволяет: 1) дать математическое описание судьбы ксенобиотика в организме после его введения; 2) сравнить судьбу разных лекарств и разных доз лекарства; 3) предсказать концентрацию лекарства в крови в зависимости от способа и дозы введения, с одной стороны, и состояния организма, с другой стороны. Для математического описания фармакокинетики используют три основных подхода: 1) исследование линейных процессов первого порядка; 2) исследование нелинейных процессов нулевого порядка; 3) исследование процессов, связанных с насыщением, используя модификации уравнения Михаэлиса-Ментен. Для многих ксенобиотиков-лекарств описана взаимосвязь между клиническим эффектом и концентрацией лекарства в крови. Это связано с тем, что лекарство – активный лиганд должно для проявления эффекта взаимодействовать с определенными молекулами – мишенями на мембране или внутри клетки. Измерение концентрации лекарства в крови в процессе лечения называют терапевтическим мониторингом лекарств.

Факторы, влияющие на концентрацию ксенобиотиков в организме: существуют четыре основных способа поступления ксенобиотиков в организм: 1) энтеральный – через пищеварительный тракт; 2) парэнтеральный а) внутрисосудистый; б) через кожу и слизистые и в) через легкие.

На концентрацию вводимого ксенобиотика оказывают влияние 5 основных факторов, описываемых LADME-системой: 1) liberation – освобождение из вводимой формы; 2) absorрtion – всасывание, поглощение; 3) distribution – распределение; 4) metabolism – обмен, превращения; 5) elimination – выведение.

Освобождение из вводимой формы. Для того чтобы всосаться, ксенобиотик должен быть в форме истинного раствора (растворы для внутривенного, перорального, ректального применения, глазные капли, капли в нос). Из некоторых лекарственных форм действующее начало должно перейти в раствор в жидкостях организма (лекарства из таблеток, капсул, суспензий растворяются в желудочном соке; лекарства из суспензий, введенных внутримышечно или подкожно, растворяются в тканевой жидкости). Водорастворимые компоненты мазей проникают в кожу после распределения мази на поверхности. Создаются лекарственные формы, которые при поступлении в организм постепенно освобождают лекарство (липосомы, микросферы и другие иммобилизованные формы).

Всасывание – это процесс переноса ксенобиотика (лекарства) в кровеносное русло. Выделяют экстраваскулярные способы введения препаратов (пероральный, внутримышечный, подкожный, ректальный и др.) и интраваскулярные (внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный способы). В последнем случае нет этапа всасывания. Для всасывания лекарств используются все известные механизмы переноса веществ через мембраны:

· пассивной диффузией всасывается 95% всех ксенобиотиков-лекарств, ионизированные формы лекарств перемещаются по градиенту концентрации. Для слабых электролитов-лекарств рН среды введения влияет на их ионизацию (рН в желудке – 1,5–3, в кишечнике – 5–7, в прямой кишке – 7–8, на коже – 5). Ионизированные лекарства всасываются медленнее. Например, алкалоиды в кислой среде желудка ионизированы и не всасываются, а в кишечнике эти вещества становятся слабо ионизированными и легко всасываются.

· методом облегченной диффузии с помощью мембранных белковых транспортеров переносятся лекарства (например, витамин В₁₂) по градиенту концентрации.

· активным транспортом с затратой энергии переносятся ксенобиотики – лекарственные вещества против градиента концентрации (гексозы, аминокислоты, рибофлавин, сердечные гликозиды).

· конвекционный транспорт – это перенос малых молекул из клетки в кровь через заполненные молекулами воды поры в мембране (мочевина). Все эти четыре способа переноса требуют, чтобы на абсорбционной стороне мембраны лекарство было в виде истинного раствора.

· методом везикулярного чрезмембранного транспорта переносятся жирорастворимые витамины А, К, Д, Е, жир, крахмал.

При наиболее распространенном энтеральном способе поступления ксенобиотиков следует учитывать следующие факторы:

1) секреция пищеварительных желез ведет к изменению рН и степени ионизации ксенобиотика;

2) ферменты пищеварительного тракта могут катализировать гидролитическое расщепление пептидных, гликозидных, сложноэфирных, фосфоангидридных и других связей ксенобиотиков;

3) при большом содержании пищеварительных соков возможно разведение ксенобиотика, что препятствует развитию фармакотерапевтической концентрации;

4) изменение перистальтики и скорости эвакуации может изменить скорость всасывания ксенобиотика в определенных отделах пищева-рительного тракта;

5) усиление кровотока способствует всасыванию ксенобиотиков;

6) взаимодействие ксенобиотиков с составными компонентами пищи может инактивировать их (алкалоиды образуют нерастворимые соли с танином чая, препараты кальция связываются с анионами щавелевой и других кислот, а также с тетрациклином);

7) кислые напитки через ионизацию ксенобиотиков изменяют скорость их всасывания, а некоторые вещества ускоренно разрушаются в кислой среде (эритромицин, пенициллин);

8) сахарин напитков способен связываться с линкомицином;

9) этанол ускоряет всасывание и потенцирует действие ряда нейро- и психотропных лекарств.

Липофильные вещества всасываются через кожу методом простой диффузии. Гидрофильные вещества всасываются медленно через волосяные луковицы и потовые железы. Через легкие в организм поступают летучие вещества и газы (ингаляции, аэрозоли, эфир).

Известны два специфических барьера организма: гематоэнцефалический и плацентарный. Большинство ксенобиотиков не способно проходить через гематоэнцефалический барьер, т.е. через эндотелий капилляров нервной ткани. Этот барьер избирателен. Например, дофамин не проходит через барьер, а его предшественник ДОФА – проходит, что и применяется при лечении паркинсонизма. Плацентарный барьер могут преодолевать вещества с молекулярной массой менее 1000 Да. Поэтому многие вещества и лекарства (этанол, барбитураты, аминазин, антибиотики, сульфаниламидные препараты, никотин и др.) могут проникать через него и отрицательно влиять на развитие плода.

Распределение. Абсорбированное вещество поступает в кровь и может: 1) оставаться в кровеносном русле; 2) покидать кровеносное русло и поступать в межклеточное пространство; 3) мигрировать в клетки органов и тканей. Распределение – это поступление ксенобиотика из крови в другие компартменты. Этот процесс обычно занимает 0,2–2,0 часа, но имеются исключения (распределение метотрексата требует 15 часов).

Известны две основные транспортные системы для переноса веществ в крови: белки крови и форменные элементы. Специфическими транспортерами являются глобулины, неспецифическими – альбумины. Биогенные вещества связываются и транспортируются как альбуминами, так и глобулинами, а ксенобиотики транспортируются преимущественно альбуминами. Взаимодействие ксенобиотиков с белками происходит посредством водородных связей, электростатического и гидрофобного взаимодействий. Связанные с белками вещества: 1) не проходят через мембраны и гисто-гематические барьеры; 2) не участвуют в фармакологических эффектах; 3) не подвергаются химическим превращениям, в связи с чем дольше циркулируют в крови. Разные ксенобиотики могут конкурировать друг с другом за связывание с белками. Транспорт ксенобиотиков может осуществляться клетками крови (эритроциты, в меньшей степени – лейкоциты; тромбоциты транспортируют биогенные амины). Активными являются несвязанные свободные формы ксенобиотиков. Для реализации их действия требуется связывание с макромолекулами, выполняющими роль клеточных рецепторов, или мишени – белки, нуклеиновые кислоты, сложные липиды. Ксенобиотики-лекарства накапливаются в тех тканях, где имеются рецепторы к ним.

Метаболизм – это процесс биотрансформации поступившей молекулы ксенобиотика в один или более метаболитов. Метаболиты обычно более полярные и способные выделяться с мочой. Метаболизм ксенобиотиков происходит в печени, почках, а также в мышцах и плазме крови. Как правило, метаболиты менее активны и менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Однако, имеется группа пролекарств, которые при метаболизме превращаются в активные лекарства. Следует упомянуть о возможности превращения неактивных проканцерогенов в активные канцерогены. Кроме того, при метаболизме ксенобиотиков могут возникать активные метаболиты. Эти особенности обязательно учитываются при терапевтическом мониторинге лекарств.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в 2 фазы. Первая фаза – специфическая перестройка молекулы ксенобиотика, лекарства с введением определенных функциональных групп, которые обусловливают увеличение гидрофильности вещества (микросомальное окисление, изоформы цитохрома Р450). Вторая фаза – это конъюгация образовавшихся метаболитов с эндогенными веществами для транспорта и выведения. Иногда метаболизируемые препараты сразу вступают в реакцию конъюгации.

Биотрансформация ксенобиотиков в первой фазе ведет к их инактивации. Однако, возможны изменения их специфической активности и токсичности:

1. Появление токсичности (синтез «летальных» молекул) – фторацетат превращается в фторцитрат, блокирующий аконитатгидратазу ЦТК.

2. Усиление токсичности – деацетилирование фенацетина ведет к образованию парафенетидина (индуцирует накопление метгемоглобина).

3. Потеря биологической активности – фенобарбитал при гидроксилировании превращается в неактивный метаболит параоксифенил – этилбарбитуровую кислоту.

4. Появление биологической активности – фталазол гидролизуется в организме с образованием активного норсульфазола.

5. Изменение биологической активности – антидепрессант ипрониазид при дезалкилировании превращается в противотуберкулезный препарат изониазид.

6. Усиление биологической активности: усиление антидепрессивной активности имипрамина при его деметилировании в дезметилимипрамин; деметилирование противокашлевого препарата кодеина ведет к образованию наркотического вещества – морфина.

Основные системы метаболизма ксенобиотиков расположены в эндоплазматической сети (микросомальное окисление), где происходит 3 типа ферментативных реакций: 1) реакции окисления включают диоксигеназы (расщепление ароматических колец) и монооксигеназы (введение гидроксильных групп). 2) Реакции восстановления – ферментативное превращение ароматических нитро- и азосоединений в амины. 3) Реакции гидролиза – ферменты эстеразы (например, гидролиз ипрониазида на никотиновую кислоту и изопропил-гидразин). В митохондриях есть простые ФАД- и ФМН-содержащие системы превращения аминов, альдегидов, спиртов.

Вторая фаза биотрансформации – конъюгация включает реакции двух типов: I тип реакций – активируется конъюгирующее вещество, которое затем взаимодействует с ксенобиотиком. Происходит во всех тканях. II тип реакций – активируется ксенобиотик, который взаимодействует с конъюгирующим веществом. Происходит в печени и почках. Встречается редко.

Первый тип реакций конъюгации.

1) Конъюгация с глюкуроновой кислотой; источником остатков глюкуроновой кислоты является УДФ-глюкуроновая кислота. Глюкуронидной конъюгации подвергаются природные соединения (билирубин, стероидные гормоны и др.), ксенобиотики (фенолы, стероиды, ароматические амины и др.). В реакцию вступают субстраты, которые имеют гидроксильную, карбоксильную или аминогруппу. Ферменты – УДФ-глюкуронилтрансферазы локализованы в эндоплазматической сети клеток печени, в меньшей степени – в почках, пищеварительном тракте, коже. RXH + УДФ-глюкуронат ® RX-глюкуронид + УДФ.

2) Сульфатная конъюгация; активной формой серной кислоты является 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфат (ФАФС). Сульфатной конъюгации подвергаются эндогенные токсические продукты гниения белков в кишечнике (индол, скатол, фенолы), а также стероиды, йодтиронины, токоферолы, нафтохиноны и др. Как правило, вещества должны быть циклическими соединениями, имеющими свободные аминные или гидроксильные группы. Происходит, в основном, в печени. Ферменты – сульфотрансферазы. RXH + ФАФ~SO₃H ® RX-SO₃H + ФАФ.

3) Ацетильная конъюгация. Происходит в печени, а также в слизистой пищеварительного тракта и в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки и легких. Источник ацетильных групп – ацетил-КоА. Ферменты – ацетилтрансферазы. Этому типу конъюгации подвергаются вещества, имеющие свободную аминогруппу (серотонин, гистамин, сульфаниламиды, гидразиды изоникотиновой кислоты и др.). R-NH₂ + ацетил-КоА ® R-NH-CO-CH₃ + HS-КоА.

4) Метильная конъюгация; источником метильных групп является S-аденозилметионин, ферменты – метилтрансферазы. Метильной конъюгации подвергаются фенолы, амины, тиоловые соединения. Образуются соответственно O-, N- и S-метиловые конъюгаты. Процесс наиболее интенсивен в печени.

R-OH + CH₃-S-AM ® R-O-CH₃ + S-ГМ.

5) Тиосульфатная конъюгация используется при обезвреживании цианидов. Конъюгирующим веществом является сера тиосульфата. Источником тиосульфата в тканях являются серосодержащие аминокислоты. Конъюгация происходит с цианидами неорганического (синильная кислота, цианиды натрия, калия) и органического (ацетонитрил, акрилонитрил, бензилцианид и др.) происхождения.

6) Конъюгация с глутатионом. Подвергаются алифатические и ароматические соединения. Протекает в печени и почках. Глутатионтрансферазы – основной фермент ксенобиотик-обезвреживающих систем печени.

Второй тип реакций обезвреживания включает реакции конъюгации с аминокислотами. Предварительно происходит активация ксенобиотика (ароматических и гетероциклических карбоновых кислот). Глициновые конъюгаты обозначают как «гиппуровые» кислоты. Бензойная кислота + АТФ + HS-КоА ® бензоил-КоА.

Элиминация – выведение ксенобиотика или его метаболитов из организма. Имеются два основных пути: с мочой через почки и с желчью через печень. Возможны и другие пути: через кожу (пот, кожное сало), легкие (выдыхаемый воздух), молочные железы (молоко), слюнные железы (слюна). Ксенобиотики выводятся из организма: 1) в неизменном виде; 2) в виде метаболитов; 3) в виде конъюгатов; 4) в комплексе с биомолекулами.

Элиминационное время полужизни – это время, которое требуется для уменьшения концентрации ксенобиотика на 50%. Обычно требуется 7 элиминационных времен полужизни для выведения 99% ксенобиотика и 10 элиминационных времен полужизни для выведения 99,9% ксенобиотика.

Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков.Система LADME описывает поведение и судьбу ксенобиотиков (чаще лекарств) в организме. Однако на ее параметры оказывают влияние генетические, физиологические, средовые и патологические факторы.

Генетические факторы включают конституитивные особенности метаболизма ксенобиотиков и наследуемые ферментопатии, связанные с метаболизмом лекарств.

Физиологические факторы (возраст, пол, состояние нейрогуморальной регуляции, циркадные ритмы) влияют на метаболизм ксенобиотиков. Возраст: до 2-месячного возраста метаболизм ксенобиотиков практически не происходит. В старческом возрасте замедляются и снижаются превращения ксенобиотиков в рамках LADME. Поэтому у детей чаще проявляются побочные и токсические эффекты лекарств, а у стариков повышена чувствительность к ряду лекарств. Пол: андрогены являются индукторами микросомального окисления и ферментов конъюгации; у мужчин лекарства обезвреживаются быстрее. Питание: голодание угнетает ферменты микросомального окисления и повышает вероятность интоксикации; при гиповитаминозах В₁ и В₂ снижаются гидроксилирование ксенобиотиков в печени. Биологические ритмы: днем активность ферментов микросомального окисления снижается, а в ночное время – увеличивается.

Факторы внешней среды (стресс, ионизирующая радиация, химические вещества и др.) оказывают влияние на метаболизм лекарств. Многие химические вещества-лекарства взаимодействуют между собой, а также способны индуцировать ферменты метаболизма ксенобиотиков. Ионизирующее излучение и эндотоксины снижают обезвреживающую способность монооксигеназной системы и глутатионтрансферазы. Стресс посредством глюкокортикоидов способен увеличивать активность ферментов метаболизма ксенобиотиков.

Глава 4 Алиментарная ксенобиология

(ксенобиотики в пище)

Человек является гетеротрофом, т.е. получает питательные вещества и энергию извне в виде органических соединений (см. табл. 6).

Таблица 6

Основные компоненты

Существует два пути поступления продуктов переваривания пищи, в том числе и ксенобиотиков, во внутреннюю среду организма: водорастворимые компоненты поступают в печеночную портальную систему и в печень; жирорастворимые вещества поступают в лимфатические сосуды и затем в кровь через грудной лимфатический проток.

Для ксенобиологии важно представление об антиалиментарных факторах питания. Этот термин распространяется на вещества природного происхождения, которые входят в состав продуктов питания. К ним относят:

1) ингибиторы пищеварительных ферментов (соевый ингибитор трипсина Кунитца, семейство соевого ингибитора Баумана-Бирка, семейства картофельных ингибиторов хемотрипсина и трипсина I и II, семейство ингибиторов трипсина/α-амилазы);

2) цианогенные гликозиды – это гликозиды некоторых цианогенных альдегидов и кетонов, которые при ферментативном или кислотном гидролизе выделяют синильную кислоту (лимарин белой фасоли, амигдалин косточковых);

3) биогенные амины (серотонин фруктов и овощей, тирамин и гистамин ферментатированных продуктов);

4) алкалоиды (диэтиламид лизергиновой кислоты – галлюциноген из спорыньи, морфин из сока головок мака, кофеин, теобромин, теофиллин из зерен кофе и листьев чая, соланины и чаконины из картофеля);

5) антивитамины (лейцин нарушает обмен триптофана и витамина РР, индолилуксусная кислота – антивитамин ниацина, аскорбатоксидаза из овощей – антивитамин аскорбиновой кислоты, тиаминаза рыб – антивитамин тиамина, линатин из семян льна – антагонист пиридоксина, авидин из яичного белка – антивитамин биотина и др.);

6) факторы, снижающие усвоение минеральных веществ (щавелевая кислота, фитин – инозитолгексафосфорная кислота из бобовых и злаковых, танины);

7) яды пептидной природы (десять токсичных циклопептидов из бледной поганки, наиболее токсичен α-аманитин);

8) лектины – гликопротеины, изменяющие проницаемость мембран (токсичны рицин (лектин из семян клещевины), холерный токсин);

9) этанол – нарушение нормальных биохимических процессов образования и использования энергии с переходом на психологическую и биологическую зависимость от экзогенного алкоголя.

В пище человека содержится множество химических веществ, часть из которых относится к ксенобиотикам. Ксенобиотики могут являться нормальным компонентом продуктов питания, могут обогащать пищу в процессе ее приготовления (например, пищевые добавки), а также могут по каким-либо причинам явиться контаминантами приготовленной пищи. Некоторые пищевые добавки целенаправленно добавляются к пище с целью оптимизации ее приготовления. Химикаты (непрямые добавки в пище) используются в технологиях ее приготовления, хранения, консервации и т.п. Контаминанты (ртуть, мышьяк, селен и кадмий) поступают из окружающей среды и являются результатом урбанизации общества. Из природных источников возможно получение основных компонентов пищи (белки, жиры, углеводы); веществ, способных изменять функционирование органов и тканей (аллергия, развитие зоба, ингибиторы протеолиза и др.); веществ, являющихся ядами для потребителя пищи.

Пищевыми добавками называют природные или синтетические, физиологически активные и инертные химические вещества, целенаправленно или случайно добавленные к пище. Прямые пищевые добавки включают вещества, которые вводятся в пищу в процессе ее приготовления для придания ей определенных характеристик. К таким пищевым добавкам относят антиоксиданты, консерванты, витамины, минералы, ароматизаторы, красители, эмульгаторы, стабилизаторы, закислители и др.

Наличие пищевой добавки по решению стран Европейского союза должно указываться на этикетке. При этом она может обозначаться как индивидуальное вещество или как представитель конкретного функционального класса в сочетании с кодом Е. Согласно предложенной системе цифровой кодификации пищевых добавок, их классификация выглядит следующим образом: Е100–Е182 – красители; Е200 и далее – консерванты; Е300 и далее – антиокислители (антиоксиданты); Е400 и далее – стабилизаторы консистенции; Е500 и далее – регуляторы кислотности, разрыхлители; Е600 и далее – усилители вкуса и аромата; Е700–800 – запасные индексы; Е900 и далее – глазирующие агенты, улучшители хлеба; Е1000 – эмульгаторы. Применение пищевых добавок требует знания предельно допустимой концентрации чужеродных веществ – ПДК (мг/кг), допустимой суточной дозы – ДСД (мг/кг массы тела) и допустимого суточного потребления – ДСП (мг/сут), рассчитываемое как произведение ДСД на среднюю величину массы тела – 60 кг.

Непрямые пищевые добавки включают вещества, вошедшие в состав пищи непреднамеренно (например, при контакте пищи с технологическим оборудованием или упаковочным материалом). Из пищевых загрязнителей чаще всего рассматриваются три группы: 1) афлатоксины; 2) пестициды; 3) диоксины и свинец.

Особый интерес представляет использование химических компонентов пищи (витамины, минералы) для лечения специфических заболеваний в дозах, превышающих суточную потребность. Клиническое использование железа, фтора, йода исследовано достаточно детально. Безопасность использования витаминов и минералов в качестве добавок к пище или компонентов лекарств зависит: 1) от цитотоксичности химического вещества; 2) его химической формы; 3) общего суточного потребления; 4) длительности и регулярности потребления; 5) морфофункционального состояния тканей-мишеней и органов человека. Жирорастворимые витамины являются более токсичными, чем водорастворимые из-за их повышенного накопления в липидной фазе мембран клеток и низкой скорости элиминации.

Ниацин в высоких дозах (граммы) используется для снижения уровня холестерола в крови. Практически во всех случаях применения никотиновой кислоты проявляются побочные эффекты (покраснение кожных покровов, приливы к голове).

Медь является наиболее токсичным, но наиболее важным микроэлементом. В следовых количествах медь находят практически во всех продуктах питания, что не вызывает интоксикаций, за исключением заболевания Вильсона-Коновалова (совместное поражение печени и ядер гипоталамуса). Человек менее чувствителен к меди по сравнению с млекопитающими (овцы). Токсичность меди следует увязывать с ее взаимодействием с железом, цинком и белками.

Железо в виде окислов придает окраску пище. В США фосфаты, пирофосфаты, глюконаты, лактаты, сульфаты железа и восстановленное железо разрешены в качестве пищевых добавок. Всасывание негеминового железа строго контролируется в слизистой кишечника. Избыточное поступление железа с пищей и действие веществ, ускоряющих его всасывание, может привести к накоплению железа в организме. Задержка и накопление железа в организме человека весьма индивидуальны и не поддерживаются общими закономерностями.

Цинк в виде нескольких соединений используется в пищевых добавках. Кормление птицы и скота обогащенным цинком кормом может привести к накоплению этого металла в мясных пищевых продуктах. Известно, что индивидуальная непереносимость цинка человеком весьма вариабельна. Однако, применение в пище средних концентраций солей цинка в качестве пищевых добавок, как правило, не сопровождается развитием интоксикации.

Селен является одним из самых токсичных элементов. До настоящего времени потребности в селене научно не обоснованы, а широкое применение селена в пищевых добавках базируется на интуитивных предпосылках. Следует учитывать географические провинции с разным содержанием селена в объектах окружающей среды при использовании пищевых добавок, обогащенных селеном, с целью предупреждения осложнений. Дефицит селена в организме, возможно, является одной из ведущих причин того, что обычный воздух, становится нашим страшным врагом. В условиях селенодефицитности кислород воздуха через свои активные формы разрушает в организме большинство витаминов, нарушает деятельность иммунной системы и системы обезвреживания внутренних шлаков организма. Иммунная система в условиях дефицита селена теряет свою агрессивность по отношению к болезнетворным микроорганизмам и раковым клеткам, а зависимая от него щитовидная железа, регулирующая большинство обменных процессов, снижает свою функциональную активность, что отрицательно отражается на росте и развитии организма.

Общим итогом селенодефицитности человеческого организма является возникновение и развитие десятков тяжело протекающих заболеваний, начиная с повышенной ломкости капилляров и неподвижности сперматозоидов, преждевременного выпадения волос и бесплодия и кончая анемией, диабетом, эндемическим зобом, гепатитами, инфарктом миокарда и инсультом, рядом онкологических заболеваний.

Селен широко распространен в объектах окружающей среды. Дефицит селена в окружающей среде имеется в Новой Зеландии и в части регионов Китая, избыток – в некоторых регионах Китая и в штате Северная Дакота (США). Растения могут аккумулировать селен. В них он переходит в состав органических соединений. При отмирании растения селен возвращается в почву и используется другими растениями. Зерновые могут аккумулировать большие количества селена из селен-обогащенных почв. В таких регионах пастбищное содержание животных может привести к интоксикации животных, а при хроническом отравлении возможно развитие поражения зрения и «щелочной болезни». При избыточном поступлении селена возникают нарушения органов пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы. Хроническая интоксикация жителей селеном описана в Китае. Основные симптомы: ломкость волос, отсутствие пигментации новых волос, хрупкие ногти с пятнами, продольные стрии кожи. Неврологические симптомы обнаруживались у половины пораженных людей. Аналогичные симптомы описаны также у жителей Венесуэлы, проживающих в регионах, обогащенных селеном.

Рассмотрим некоторые ксенобиотики, используемые для улучшения органолептических и физико-химических свойств пищи.

1. Сахарин в 300–500 раз слаще, чем сахароза. Не накапливается
в тканях, не подвергается метаболизму и выводится из организма в неизмененном виде. Не оказывает мутагенного действия. В некоторых случаях способствует развитию экспериментальных опухолей (рак мочевого пузыря). Однако в эпидемиологических исследованиях угроза риска развития опухолей пока не нашла подтверждения.

2. Цикламат использовался как подсластитель. Его метаболизм зависит от кишечной микрофлоры. После первого приема цикламат выводится в большом количестве без изменений. При повторных приемах в кишечнике возникают метаболиты, с которыми, возможно, связаны негативные эффекты препарата: развитие в эксперименте на крысах рака мочевого пузыря. И хотя этот эффект не был воспроизведен на собаках, мышах, хомячках и приматах, в 1969 году применение цикламата в США было запрещено.

3. Аспартам как заменитель сахара менее токсичен, поскольку при его гидролизе получаются фенилаланин и аспарагиновая кислота. Накопление фенилаланина может ухудшить состояние больных фелилпировиноградной олигофренией (фенилкетонурия).

Наиболее употребляемые подсластители: сорбит, ацесульфам калия (сунет), аспартам (санекта, нутрасвит, сладекс), цикламовая кислота и ее соли (споларин, цикломаты), изомальтит (изомальт), сахарин и его соли, сукралоза (трихлоргалактосахароза), тауматин, глицирризин, неогесперидиндигидрохалкон (неогесперидин ДС), мальтит и мальтитный сироп, лактит, ксилит.

4. Пищевые красители включают природные и синтетические субстанции. К природным относят кармин, паприку, шафран и турмерик. Некоторые нутриенты придают окраску пищевым продуктам (каротины, рибофлавин, хлорофиллы) и входят в состав соков, масел и экстрактов овощей и фруктов. Синтетические соединения вводятся в пищу на этапах ее приготовления и сертифицируются государством. Некоторые из потенциальных красителей могут участвовать в малигнизации клеток (чаще всего они не канцерогены, а промоторы). Синтетические пищевые красители и некоторые ароматизаторы (метилсалицилат) могут вызывать гиперактивность детей. Случаи гиперактивности могут завершаться локальными поражениями мозга (инсульт). Однако, проблема окраски пищи как с целью ее привлекательности, так и биомедицинского применения, остается актуальной и в настоящее время. Несанкционированное введение добавок, улучшающих внешний вид и маркетинговую стоимость продуктов питания, получило очень широкое распространение и требует обязательного регламентирования органами госнадзора.

5. Консерванты включают антиоксиданты и антимикробные агенты. Антиоксиданты подавляют развитие изменений цвета, питательной ценности и формы продуктов путем подавления перекисного окисления липидов мембран пищевых продуктов, а также свободных жирных кислот. Антимикробные агенты подавляют рост микроорганизмов, дрожжей, продукты жизнедеятельности которых вызывают интоксикации или развитие инфекционного процесса, а также изменяют физико-химические свойства продуктов питания. Химическим консервантам противостоят методы сохранения пищи при низких температурах или использование метода облучения пищи. Однако технические средства пока проигрывают химическим из-за дороговизны и радиофобии людей.

5.1. К антиоксидантным пищевым добавкам относят аскорбиновую кислоту, пальмитиновый эфир аскорбиновой кислоты, токоферолы, бутилированный гидроксианизол (BHA) и бутилированный гидрокситолуен (BHT), этоксиквин, пропиловый эфир галловой кислоты и t-бутилгидрохинон (TBHQ). Широко используемые антимикробные агенты (нитриты, сульфиты) также обладают антиоксидантными свойствами. На протяжении многих лет BHA и BHT считаются потенциально опасными веществами. Оба относятся к жирорастворимым антиоксидантам и способны увеличивать в плазме крови активность некоторых ферментов печени. Антиоксиданты обеспечивают защиту от некоторых электрофильных молекул, которые могут связываться с ДНК и оказывать мутагенное действие и индуцировать опухолевый рост. Введение BHA в больших дозах (2% от диеты) вызывает гиперплазию клеток, папилломы и малигнизацию клеток в желудке некоторых животных. В то же время BHA и BHT обеспечивают защиту клеток печени от действия канцерогена – диэтилнитрозомочевины.

5.2. Антимикробные агенты (нитриты и сульфиты). Нитриты подавляют рост Clostridium botulinum и тем самым уменьшают риск ботулизма. Нитриты взаимодействуют с первичными аминами и амидами с образованием соответствующих N-нитрозодериватов. Многие, но не все N-нитрозо-соединения являются канцерогенами. Аскорбиновая кислота и другие восстанавливающие агенты подавляют эти реакции нитритов, особенно в кислой среде желудка. Некоторые нитрозамины возникают в процессе приготовления пищи, но основная масса нитрозаминов образуется в желудке. Неканцерогенные токсические эффекты нитритов проявляются при их высокой концентрации. У людей, употребляющих долго относительно большое количество нитритов, развивается метгемоглобинемия.

Диоксид серы и его соли используются для предупреждения развития коричневой окраски продуктов питания, для отбеливания, антимикробного действия широкого спектра и в качестве антиоксидантов. Сульфиты весьма реактивны, в связи с чем допускается только низкое их содержание в продуктах питания. Сульфиты способны вызывать астму у чув-ствительных индивидуумов. Около 20 смертных случаев связаны с идиосинкразией людей к нитритам (особая чувствительность к напиткам, содержащим сульфиты). Примерно 1–2% больных бронхиальной астмой проявляют повышенную чувствительность к сульфитам. Патогенез сульфит-индуцированной астмы пока не ясен. Возможна патогенетическая роль IgE-опосредованных реакций.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: