Механизмы повреждения клетки
Клетка – основная структурная единица организма. Поэтому целесообразно рассмотреть возможные механизмы повреждения клеток ксенобиотиками. В зависимости от первичного повреждения органелл клеток ксенобиотиками выделяют 4 типа повреждения клеток:
· перекисный тип (мембранный тип) связан с перекисной модификацией жирно-кислотных остатков фосфолипидов мембран (при поступлении металлов с переменной валентностью) и повреждением антиоксидантных систем (ингибиторы антиоксидантных ферментов, модуляторы редокс-потенциала клетки, яды для печени);
· гипоксический тип (митохондриальный тип) включает нарушение энергопродуцирующей функции митохондрий при действии разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования АДФ, ингибиторов окислительного фосфорилирования;
· токсический тип (микросомальный тип) определяется действием ксенобиотиков на обмен веществ в тесной взаимосвязи с их обезвреживанием и выведением продуктов метаболизма;
· пластический тип (лизосомальный тип) возникает при освобождении содержимого лизосом в цитозоль клетки или активации вторичных лизосом на фоне недостаточного питания и действия ксенобиотиков, закисляющих внутреннюю среду клетки и повреждающих мембраны лизосом.
Известно два типа гибели клеток – некроз (при действии экстремальных факторов, прежде всего, химической природы) и апоптоз (запрограммированная гибель клеток).
Апоптоз – активный, генетически контролируемый процесс, необходимый для удаления поврежденных, стареющих и патологических клеток в организме. Морфологически апоптоз характеризуется сжатием клетки, фрагментацией ядра, отпочковыванием цитоплазмы и формированием апоптотических телец. Подобно митозу, апоптоз является нормальным клеточным феноменом, регулирующим число клеток тканей взрослого организма (митоз вызывает репликацию клеток, гиперплазию и гипертрофию, апоптоз – потерю клеток, гипоплазию и атрофию органа) (рис. 1).
Пролиферация Апоптоз Заболевания,
связанные с
накоплением клеток
Гомеостаз
Заболевания,
связанные с потерей
клеток
Рис. 1. Влияние пролиферации и апоптоза на гомеостаз
Супрессия, экспрессия или мутация генов, ответственных за апоптоз, вызывает развитие заболеваний. Заболевания, связанные с нарушением апоптоза, делят на 2 группы: 1) при которых повышается выживаемость клеток (ингибирование апоптоза); 2) при которых отмечается усиленная гибель клеток (активация апоптоза) (рис. 1, табл. 1).
Таблица 1
Заболевания, связанные с ингибированием и индукцией апоптоза
Ингибирование апоптоза
| Индукция апоптоза
| 1. Злокачественные опухоли
2. Аутоиммунные заболевания
3. Вирусные инфекции
| 1. СПИД
2. Нейродегенеративные заболевания
3. Апластическая анемия
4. Ишемические повреждения
5. Токсические заболевания печени
|
Индукторы и ингибиторы апоптоза представлены в таблицах 2(А), 2(Б).
Таблица 2(А)
Индукторы апоптоза
Физиологические активаторы
| Повреждения
| Терапевтические факторы
| Токсины
| Семейство ФНО (Fas лиганды, ФНО)
| Тепловой шок
| Химиотерапевтические препараты (блео-мицин, метотрексат, винкристин, циспластин, цитозин арабинозид)
| Этанол
| Трансформирующий ростовой фактор b
| Вирусные инфекции
| g-облучение
| b-амилоид-ный пептид
| Нейромедиаторы (глутамат, дофамин)
| Бактериальные токсины
| УФ облучение
|
| Снижение выработки ростовых факторов
| Онкогены (myc, rel, E1A)
|
|
| Кальций
| Супрессоры опухоли (р53)
|
|
| Глюкокортикоиды
| Цитолитические Т клетки
|
|
|
| Оксиданты
|
|
|
| Свободные радикалы
|
|
|
| Антиметаболиты
|
|
|
Таблица 2(Б)
Ингибиторы апоптоза
Физиологические ингибиторы
| Вирусные гены
| Фармакологические агенты
| Ростовые факторы
| Аденовирус E1B
| Ингибиторы кальпаина
| Внеклеточный матрикс
| Baculovirus р35
| Ингибиторы цистеиновых протеаз
| CD 40 лиганды
| Baculovirus IAР
| Промоторы опухолей (фенобарбитал, a-гексахлороциклогексан)
| Нейтральные аминокислоты
| Cowрox virus crmA
|
| Цинк
| Вирус Эпштейна-Барр BHRF1, LMР-1
|
| Эстрогены
| Вирус африканской свиной лихорадки LMW5-HL
|
| Андрогены
| Вирус герпеса g1 34.5
|
|
Морфологические признаки апоптоза достаточно стереотипны для различных тканей (рис. 2).
· выпячивание мембраны
· маргинация хроматина
· сжатие клетки
| · фрагментация ядра
· органеллы в выпячиваниях
| · апоптотические тельца
· органеллы интактные
· нет воспаления
|
Рис. 2. Схема морфологических изменений при апоптозе
На ультрамикроскопическом уровне ранним морфологическим признаком апоптоза является утрата межклеточных контактов и специализированных мембранных структур клетки, таких, как микроворсинки. Одновременно наблюдаются конденсация хроматина (образует полное или почти полное кольцо на периферии ядра), пикноз и фрагментация ядра. Происходит аггрегация органелл цитоплазмы (особенно митохондрий и эндоплазматического ретикулума), которые остаются интактными. Уменьшение объема цитоплазмы обусловлено потерей внутриклеточной жидкости и ионов. Эти изменения вызывают образование выпячиваний мембраны, содержащих структурно-интактные, функциональные органеллы и фрагменты ядра, далее происходит отпочковывание фрагментов клетки с последующим образованием апоптотических телец, окруженных мембраной и содержащих остатки органелл и ядра. Апоптотические тельца затем элиминируются фагоцитами.
Гистологически выявить апоптотические клетки достаточно сложно, поскольку: 1) апоптоз наблюдается в единичных клетках; 2) апоптотические тельца имеют малые размеры и не могут быть идентифицированы в световом микроскопе; 3) апоптотические тельца быстро фагоцитируются или элиминируются; 4) отсутствует воспаление в окружающих тканях; 5) апоптоз часто трудно дифференцировать с некрозом (табл. 3).
Таблица 3
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:
©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|