Сделай Сам Свою Работу на 5

Производные изоникотиновой кислоты.





У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных (гидразонов), в отличие от аналогичных производных никотиновой кислоты, была обнаружена высокая противотуберкулезная активность. Гидразиды представляют собой продукты взаимодействия гидразинов с кислотами, а гидразоны — продукты взаимодей­ствия гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами):

Работы в области синтеза и исследования гидразидов и гидразонов как противотуберкулезных средств были начаты в 1951 г. во ВНИХФИ под руководством М.Н.Щукиной. Синтезировано около 100 различных соединений, из которых применяют изониазид, фтивазид.

Получение.

Изониазид получают, превращая изоникотиновую кислоту в хлорангидрид, а затем в этиловый эфир. Последний сочетают с гидразином:

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) — исходный продукт для получения других производных изоникотиновой кислоты.

Синтез фтивазида осуществляют из гидразида изоникотиновой кислоты и ванилина (З-метокси-4-оксибензальдегида):

Физические свойства.

По физическим свойствам производные изоникотиновой кислоты представляют собой кристаллические порошки белого, светло-желтого или желтого цвета. Фтивазид отличается выраженной желтой окраской и запахом ванилина.



Isoniazid — изониазид

гидразид изоникотиновой кислоты

Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 170-174 °С.

Ftivazide — фтивазид

3-метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты, моногидрат

Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина.

Изониазид легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле. В этаноле фтивазид очень мало растворим. В хлороформе изониазид очень мало растворим. Фтивазид легко растворим в минеральных кислотах. Фтивазид растворим в растворах едких щелочей.

Лекарственные вещества, производные изоникотиновой кислоты, обладают способностью к таутомерным превращениям:

При этом они могут проявлять в растворах как кислотные, так и основные свойства, которые характеризуются константами ионизации. Так, например, изониазид при рН ниже 1,6 проявляет себя в растворе как основание, а при рН 13,15 и выше как кислота. В области значений рН от 6,6 до 8,1 на 99% изониазид будет находиться в неионизированной форме. Исходя из этого, подбирают индикаторы для кислотно-основного титрования, а затем условия определения производных изоникотиновой кислоты спектрофотометрическим методом.



Подлинность.

Подлинность изониазида и фтивазида устанавливают по ИК-спектрам, снятым в вазелиновом масле в области 3700-400 см-1. Они должны полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и интенсивностям полос.

В ФС включены способы идентификации производных изоникотиновой кислоты по УФ-спектрам поглощения. Раствор изониазида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при 266 нм и минимум поглощения при 234 нм. УФ-спектр раствора фтивазида в хлороводородной кислоте в области 215-400 нм имеет максимумы поглощения при 229, 274, 309 нм и минимумы поглощения при 247 и 298 нм.

Испытания на подлинность и количественное определение производных изоникотиновой кислоты основаны на химических реакциях, обусловленных наличием в их молекулах цикла пиридина и гидразина, а также реакциях гидролиза, кислотно-основных и восстановительных свойствах.

Подлинность производных изоникотиновой кислоты устанавливают, используя в качестве реактива 2,4-динитрохлорбензол. После кипячения лекарственного вещества и реактива в этаноле, охлаждения и добавления раствора гидроксида натрия появляется буро-красное (изониазид) или желто-бурое (фтивазид) окрашивание, усиливающееся или изменяющееся при стоянии. Это общая реакция на пиридиновый цикл.



Известны и другие цветные реакции на производные изоникотиновой кислоты. В качестве реактивов используются нингидрин в присутствии гидроксида натрия, разведенная серная или хлороводородная кислота, концентрированная серная кислота, смесь камфоры или тимола с концентрированной серной кислотой, раствор дихромата калия в разведенной серной кислоте. Как и другие соединения третичного азота, производные изоникотиновой кислоты образуют окрашенные осадки с раствором фосфорномолибденовой кислоты и некоторыми другими осадительными (общеалкалоидными) реактивами.

Для испытания подлинности изониазида используют восстановительные свойства, обусловленные наличием остатка гидразина в его молекулах.

При взаимодействии изониазида с аммиачным раствором нитрата серебра выделяется серого цвета осадок, а при нагревании на стенках сосуда осаждается серебро, т.е. происходит реакция «серебряного зеркала»:

Идентифицировать изониазид можно также по характерной цветной реакции с раствором сульфата меди (II). Вначале образуется медная комплексная соль изониазида (голубого цвета), а затем происходит гидролиз и окисление гидразида солью меди (II), что сопровождается изменением окраски раствора от голубой до изумрудно-зеленой и грязно-желтой. Наблюдается выделение пузырьков газа (азота), а ион меди (II) восстанавливается до оксида меди (I):

Изониазид дает цветную реакцию со щелочным раствором нитропруссида натрия. Появляется оранжевое окрашивание, которое после добавления хлороводородной кислоты переходит в вишневое. Гидразин, образующийся при щелочном гидролизе изониазида, обнаруживают цветной реакцией с п-диметиламинобензальдегидом в кислой среде. Возникает желто-оранжевая окраска, обусловленная конденсацией альдегида и гидразина с образованием хиноидного катиона:

 

Изониазид идентифицируют по образованию фтивазида при добавлении горячего раствора ванилина (см. схему синтеза фтивазида). Образующийся при стоянии желтый осадок после перекристаллизации из этанола и высушивания должен иметь температуру плавления около 227°С.

Фтивазид, обладая амфотерными свойствами, растворяется как в растворах гидроксидов (за счет наличия в молекуле фенольного гидроксила), так и в кислотах (за счет третичного азота). При этом образуются феноксиды или соли, имеющие различную окраску. Это свойство используют для испытания его подлинности. Так, спиртовой раствор фтивазида от добавления раствора щелочи приобретает оранжево-желтое окрашивание. Последующее постепенное прибавление раствора хлороводородной кислоты приводит вначале к ослаблению, а затем к усилению окраски до оранжево-желтой (за счет образования четвертичной соли с атомом азота в пиридиновом цикле):

При нагревании раствора фтивазида в разведенной хлороводородной кислоте происходит его гидролиз с образованием гидразина, изоникотиновой кислоты и ванилина. Ванилин легко обнаружить по характерному запаху:

Ванилин можно идентифицировать с помощью химических реакций на альдегиды с использованием в качестве реактивов первичных ароматических аминов.

Чистота.

При испытании на чистоту устанавливают допустимые пределы примесей исходных продуктов синтеза и гидролиза. В изониазиде методом ТСХ на пластинках Силуфол или Сорбфил УФ-254 обнаруживают примесь свободного гидразина (не более 0,02%). Во фтивазиде обнаруживают присутствие примесей гидразида изоникотиновой кислоты (нитритометрическим методом) и ванилина (нейтрализацией 0,05 М раствором гидроксида натрия водного извлечения по фенолфталеину).

 








Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.