Метаболизм липидов и липопротеинов

ТЕМА: «Атеросклероз. Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия»

Основные учебные вопросы:

1. Социальное значение проблемы. Эпидемиология. Патогенез. Факторы риска. Наиболее частые локализации атеросклероза. Особенности клинических проявлений. Значение лабораторных, рентгенологических, инструментальных и ангиографических методов исследования в диагностике атеросклероза различных локализаций. Лечение атеросклероза. Дифференцированное применение антиатерогенных средств.

2. Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Понятие об ишемической болезни сердца. Актуальность проблемы (социальное значение, эпидемиология). Факторы риска ИБС, их значение. Классификация ИБС.

3. Стенокардия (грудная жаба). Патогенез болевого синдрома (роль функциональных и анатомических факторов). Классификация стенокардии. Синдром стенокардии при других заболеваниях (пороки сердца, кардиомиопатии и др.). Дифференциальная диагностика. Роль ЭКГ в выявлении коронарной недостаточности (ЭКГ с фармакологическими и нагрузочными пробами). Радио-нуклидные методы. Роль инвазивных методов (коронарография, тест частой предсердной стимуляции). Течение.

4. Безболевая ишемия миокарда. Гибернирующий миокард. Оглушённый миокард. Прекондиционирование миокарда. Микроваскулярная ишемия. Ишемическая кардиомиопатия. Механизмы развития. Клинические проявления. Методы диагностики.

5. Лечение ИБС. Немедикаментозные методы. Купирование приступа стенокардии. Лечение, направленное на профилактику приступов. Лечение, улучшающее прогноз заболевания. Принципы терапии. Место физических тренировок в комплексном лечении. Показания к хирургическому лечению. Профилактика (первичная и вторичная). Прогноз. Медико-социальная экспертиза.

Ответы на вопросы.

Основными липидами плазмы крови человека являются ХС, эфиры ХС, ТГ, ФЛ, а также длинноцепочечные ЖК в составе ТГ, ЭХС и ФЛ. Все молекулы липидов входят в состав липопротеиновых частиц. ХС и ФЛ являются структурными компонентами всех клеточных мембран. Неэстерифицированный (свободный) ХС является предшественником желчных кислот, стероидных, в частности, половых гормонов, витамина Д. ФЛ являются основным структурным компонентом всех клеточных мембран и внешнего слоя липопротеиновых частиц. ТГ - гидрофобные эфиры ЖК и глицерина, которые поступают в кровоток либо в составе хиломикронов, либо липопротеинов очень низкой плотности. В процессе липолиза из этих частиц образуются соответственно ремнанты ХМ или ЛПП и свободные ЖК.
Синтез ХС происходит во всех клетках организма, но наиболее интенсивно - в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетил-КоэнзимаА (КоА), реакция катализируется ферментом β-гидрокси-β-метилглютарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазой, который является ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. В мембранах клеток ХС влияет на их биофизическое состояние, в частности, обеспечивая жесткость и проницаемость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс этерификации ХС происходит при участии фермента ацил-холестерин ацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС являются формой запаса внутриклеточного ХС, который при необходимости высвобождается из эфиров и входит в состав клеточных мембран. В отличие от внутриклеточной реакции этерификации, этерификация ХС в плазме крови происходит при участии фермента: лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ). Четкого представления о нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего времени нормальное содержание общего ХС плазмы крови составляло 4,0-6,5 ммоль/л, однако в настоящее время уровень ОХС ≥ 5 ммоль/л считается повышенным. После однократного приёма жирной пищи уровень ХС в крови не повышается, однако если пищу с высоким содержанием насыщенных жиров употреблять регулярно и длительно, то это, несомненно, приведет к повышению концентрации ОХС в крови. ТГ представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ТГ накапливаются в жировой ткани и являются резервным источником энергии, которая расходуется в случае длительной физической нагрузки или при недостаточном питании (голодании). Распад ТГ в жировых депо осуществляется с участием специфических липаз. В плазме крови ТГ находятся в составе наиболее крупных липопротеиновых частиц - ХМ и ЛОНП. Липолиз хиломикронов и ЛОНП осуществляется при участии фермента периферической ЛПЛ, молекулы которой связаны с эндотелием капилляров. В результате распада ТГ, находящихся в ядре ХМ и ЛОНП, образуются более мелкие и плотные частицы, которые называются ремнантами ХМ и липопротеинами промежуточной плотности (ЛПП). С участием другого фермента – печёночной липазы происходит частичный липолиз триглицеридного ядра ЛПП, в результате чего образуются ЛНП и свободные жирные кислоты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у мужчин и до 1,5 ммоль/л у женщин; уровень ТГ ≥ 1,7 ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в первые часы после приёма пищи, особенно жирной. Такое состояние обзначают как постпрандиальная липемия. Основными ФЛ плазмы крови являются фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. В молекуле ФЛ выделяют полярную «головку», образованную фосфорной кислотой и азотистым основанием и ориентированную к наружной водной фазе, и участок неполярных цепей насыщенных и/или ненасыщенных ЖК, направленных к гидрофобному ядру липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль пограничного слоя между плазмой крови и гидрофобным ядром липопротеиновой частицы, состоящим из ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л.
Неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) транспортируются в плазме крови в связанной с альбумином форме из места их хранения в составе ТГ жировой ткани к местам утилизации – печени и мышцам. В результате действия липазы в плазму крови высвобождаются НЭЖК и глицерин, этот процесс стимулируется стрессом, голоданием и недостаточностью инсулина. Скорость обмена НЭЖК очень велика. Основными местами их окисления в состоянии покоя являются печень и сердце, а во время физических нагрузок – скелетные мышцы. Значительная часть НЭЖК захватывается печенью и подвергается реэтерификации, с образованием ТГ и ФЛ. Концентрация НЭЖК в плазме крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8 ммоль/л.

Метаболизм липидов и липопротеинов

Аполипопротеиныявляются специфическими белками липопротеиновых частиц. Их также называют апопротеинами. Апопротеины выполняют три основные функции: способствуют растворению ЭХС и ТГ посредством взаимодействия с ФЛ; регулируют реакции липидов с ферментами ЛХАТ, ЛПЛ, печёночной липазой; связывают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток. Каждая липопротеиновая частица имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют ее функциональные свойства.
Аполипопротеин А (апо А) являются главными белковыми компонентами ЛВП и подразделяются на апо А-I и апо А-II. Апо А-I обеспечивает связывание частицы ЛВП с соответствующими рецепторами. Если в частице ЛВП обнаруживают оба апопротеина, то апо А-II способствует улучшению липидсвязывающих свойств апо А-I. Помимо своей рецепторной функции апо А-I является ко-фактором фермента ЛХАТ.
Аполипопротеин В (апо В) - наиболее крупный апопротеин, он гидрофобен и гетерогенен: выделяют два подкласса апопротеина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 входит в состав ЛОНП, ЛПП и ЛНП, тогда как апо В-48, обнаруживают только в ХМ. Апо В-100 синтезируется в печёночных клетках и является лигандом (связывающим элементом) ЛНП к рецепторам, которые по наименованию апо-белка, обозначают как апо В-рецепторы. Апо В-48 синтезируется в эндотелии кишечника и входит в состав хиломикронов и ремнантов хиломикрон, однако, в отличие от апопротеина В-100, таким лигандом не является, и ремнанты хиломикрон удаляются из крови посредством рецепторов, которые «распознают» апопротеин Е, который также является структурным апобелком ремнант хиломикрон.
Аполипопротеины С (апо С) представляют собой три различных апопротеина, которые входят в состав как ЛОНП, так и в минимальных количествах ЛВП. Апо С-I является активатором фермента ЛХАТ, апо С-II – активатором фермента ЛПЛ, апо С-III оказывает ингибирующий эффект на этот фермент.
Аполипопротеин Е (апо Е) находится в составе липопротеиновых частиц: ХМ, ЛОНП, ЛПП и ЛВП Изначально он поступает в плазму крови в составе «насцентных» (вновь синтезированных) ЛВП. В дальнейшем на различных этапах метаболизма липопротеинов, этот апобелок переходит на другие липопротеиновые частицы. Апо Е обладает рядом функций, в частности, обеспечивает лиганд-рецепторное взаимодействие липопротеиновых частиц с рецепторами, в результате чего происходит перенос ХС и его эфиров из крови в клетки тканей и органов, главным образом в печень.

Липопротеины.Липиды транспортируются в крови в составе сложных надмолекулярных комплексов – липопротеинов. Липопротеины представляют собой водорастворимые липиднобелковые глобулярные структуры, в состав которых входят молекулы апобелков, свободного ХС, эфиров ХС, ТГ и фосфолипидов. Полярные части молекул апобелков, фосфолипидов и свободного ХС образуют внешний, гидрофильный слой липопротеиновых частиц, в то время как эфиры ХС и ТГ составляют их гидрофобное ядро.
Основными липопротеинами, в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих в них липидов и апобелков, являются: ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛНП, ЛВП.

Хиломикроны являются наиболее крупными и, вместе с тем, легкими липопротеиновыми частицами. Их плотность составляет 0,95 г/мл. ХМ осуществляют транспорт экзогенных липидов, преимущественно ТГ и, в меньшей степени, ХС к тканям. ЖК, глицерин, моноглицериды, освободившиеся из пищевых жиров в кишечнике под действием кишечных липаз, абсорбируются энтероцитами с последующей реэтерификацией в ТГ. В процессе формирования ХМ липиды связываются с апо В-48. В состав ХМ входят и другие функционально важные апопротеины: апо А, апо С, апо Е. В плазме крови ХМ обмениваются апобелками с ЛВП: их апо А переходят к ЛВП, в обмен на апо С и апо Е. Апопротеин Е является вторым, кроме апо В-100, лигандом для клеточных рецепторов. Ремнанты ХМ способны проникать путем эндоцитоза через эндотелий в артериальную стенку, где могут участвовать в образовании атеросклеротической бляшки. Поэтому гиперлипидемия, развивающаяся сразу после приёма пищи и характеризующаяся высоким содержанием в плазме крови ТГ, но не ХС, и длящаяся всего несколько часов, может, при определенных обстоятельствах, способствовать развитию атеросклероза.

ЛОНП по структуре и составу сходны с ХМ, но синтезируются в печени. Их плотность варьирует от 0,95 до 1,006 г/мл. Основные структурно-функциональные белки ЛОНП: апо В-100, апо Е и апо С-I, C-II, C-III.ЛОНП в основном состоят из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС, поэтому их повышенное содержание в плазме крови проявляется ГТГ. ГТГ часто выявляется у больных с инсулиннезависимым СД, гипотиреозом, ожирением. ГТГ в сочетании с низким уровнем липопротеинов высокой плотности, является фактором риска развития атеросклероза. ЛОНП подвергаются липолизу в плазме и превращаются в ЛПП.

ЛППсодержат в своем составе больше эфиров ХС, нежели ЛОНП. Основные транспортные и функциональные белки ЛПП: апо В-100 и апо Е. Благодаря этим апобелкам ЛПП связываются с соответствующими рецепторами печени. Плотность ЛПП составляет 1,006-1,019 г/мл. Повышенная концентрация в крови ЛПП проявляется ГХС и ГТГ. Довольно редко в клинической практике встречается изолированное повышение ЛПП, которое обусловлено наследственным дефектом печеночной ЛПЛ и сопровождается прогрессирующим атеросклерозом. В норме часть ЛПП захватывается рецепторами печени, а часть гидролизуется и превращается в ЛНП.

Удельная плотность ЛНПсоставляет 1019-1063 г/мл. Они состоят в основном из эфиров ХС, их функциональным апопротеином является апо В-100. Повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием атеросклероза в коронарных артериях. Однако, для того чтобы ЛНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления ЛНП. Окисленные ЛНП изменяют свои свойства в двух направлениях: в первую очередь, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, во вторую - они становятся активными хемоатрактантами (раздражителями) для моноцитов. Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги, которые фагоцитируют модифицированные ЛНП и превращаются в пенистые клетки, т.е. клетки переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества - факторы роста, провоспалительные цитокины, молекулы адгезии. В результате усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что ведет к росту атеросклеротической бляшки, и, в конечном итоге, к сужению просвета сосуда и разрыву покрышки бляшки с образованием тромба. Именно ХС-ЛНП, учитывая его важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, является главной мишенью гиполипидемической терапии. Выделяют подфракцию мелких плотных частиц ЛНП (частицы типа В), которые плохо связываются с ЛНП-рецептором и поэтому долго циркулирует в кровотоке, подвергаются окислению, проникают в субэндотелиальное пространство, захватываются макрофагами и участвуют в формировании атеросклеротической бляшки по уже известному пути.

ЛВП (их плотность находится в пределах 1,063-1,210 г/л) являются антиатерогенными липопротеиновыми частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Выделяют два подкласса ЛВП: ЛВП-2 и ЛВП-3. ЛВП-3 имеют дискоидную форму, и именно они обеспечивают выведение ХС из периферических клеток и макрофагов, превращаясь в ЛВП-2, сферические частицы, богатые эфирами ХС и фосфолипидами. Апобелки апо А-I и апо А-II являются основными белками ЛВП, посредством которых ЛВП связываются с рецепторами печени.

Липопротеин(а)Лп(а) это атерогенная липопротеиновая частица с плотностью 1,051-1,082 г/мл, со средним диаметром 26 нм. Лп(а) представляет собой частицу похожую на ЛНП, но основным отличием между ними является наличие в составе Лп(а) молекулы уникального апо-белка апо(а), ковалентно связанного с молекулой апо В-100. Показано, что первичная структура активных участков апо(а) имеет 98% гомологии с молекулой плазминогена. Это структурное сходство обеспечивает участие Лп(а) в процессах атеротромбоза. Концентрация Лп(а) в крови человека имеет прямую зависимость с тяжестью атеросклероза в коронарных, каротидных и периферических артериях. Лп(а) рассматривается в качестве независимого биохимического маркера развития атеросклероза.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: