|
Механизм развития атеросклеротических поражений сосудов
Атеросклеротическое поражение артерий начинается с накопления малых липопротеиновых частиц, богатых холестерином, в интиме артерий. Аккумуляция липопротеиновых частиц обусловлена, с одной стороны, повышенной проницаемостью эндотелия, с другой стороны, связыванием липопротеиновых частиц с компонентами экстрацеллюлярного матрикса, прежде всего с молекулами одного из протеогликанов — гепарансульфата.
Проникновению липопротеинов в интиму артерий способствуют повреждение эндотелия или его дисфункция, проявляющаяся повышением проницаемости и адгезивности, увеличением секреции прокоагулянтов и сосудосуживающих веществ. Факторами, вызывающими дисфункцию эндотелия артерий, могут быть артериальная гипертензия; изменения гемодинамики (гидравлический удар потока крови по эндотелиальному слою в местах бифуркации, изгибов, сужений, ветвлений артерий); значительное увеличение содержания в крови липопротеинов, богатых холестерином; курение, гипоксия и гипоксемия различного генеза; высокий уровень в крови гомоцистеина, обладающего высокой эндотелиотоксичностью; вирусная инфекция и другие. Эти факторы приводят к разрыхлению и истончению защитного гликокаликса на поверхности эндотелиальных клеток, расширению межэндотелиальных щелей, отеку субэндотелиального слоя интимы, разъединению его клеток и волокнистых структур.
В норме межэндотелиальные промежутки очень узки и непроницаемы для липопротеинов. Однако под влиянием поступления в кровь вазоактивных веществ — катехоламинов, ангиотензина II, серотонина, эндотелина и других, а также под воздействием выраженной гиперхолестеринемии межэндотелиальные промежутки раскрываются, и частицы ЛПНП проникают в интиму артерий.
Липопротеиновые частицы, проникшие в экстрацеллюлярное пространство интимы и связанные с протеогликанами, подвергаются модификации. К модифицированным липопротеинам относятся гликозилированные ЛП, перекисно-модифицированные ЛПНП, аутоиммунные комплексы ЛП-антитело, продукты ограниченного протеолиза ЛП, десиалированные ЛПНП, комплексы ЛПНП с гликозаминогликанами, агрегированные ЛП. Модификация липопротеинов происходит не только в интиме артерий, но и в крови. Наибольшее значение в развитии атеросклероза имеют такие разновидности химической модификации ЛПНП, как гликозилирование и пероксидация.
Окисленные ЛПНП стимулируют продукцию эндотелиоцитами гемоаттрактантных белков для лейкоцитов. Взаимодействию лейкоцитов с эндотелиальными клетками и последующему их проникновению в субэндогелиальное пространство предшествует адгезия этих клеток к поверхности эндотелия. Адгезия происходит при участии специальных адгезивных молекул и некоторых цитокинов. В развитии атеросклероза принимают участие две группы молекул адгезии — селектины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов. Селектины Р-селектин, Е-селектин и L-селектин представляют собой семейство Са2+-зависимых трансмембранных лектинов первого типа, экспрессированных на эндотелиоцитах и лейкоцитах, и включает
Р-селектин постоянно синтезируется эндотелиоцитами и содержится также в гранулах тромбоцитов. К Р-селектину на поверхности лейкоцитов — моноцитов, лимфоцитов, гранулоцитов имеются соответствующие лиганды-гликопротеины (PSGL-1 — P-selectin glycoprotein ligand-1). Именно Р-селектины принимают наибольшее участие в адгезии лейкоцитов.
Е-селектин в обычных условиях не экспрессируется на эндотелиоцитах, но при действии ИЛ-1, ФНОα и интерферона-β начинается его синтез, и он появляется на поверхности эндотелиоцитов. Лигандами для Е-селектина являются сиализированные олигосахариды — сиалил Льюис X, которые расположены преимущественно на гранулоцитах и в меньшем количестве на моноцитах и Т-лимфоцитах — клетках памяти. Е-селектины, таким образом, способствуют адгезии и скоплению преимущественно полиморфноядерных лейкоцитов и, главным образом, на стадии раннего развития атеромы. Наибольшее значение Е-селектин имеет в развитии воспалительного поражения сосудов.
L-селектин экспрессирован практически на всех лейкоцитах, но не экспрессирован на эндотелиоцитах. На поверхности эндотелиоцитов имеются лиганды к L-селектину: MadCAM-1 — (mucosal addressin cell adhesion molecule-1); PSGL-1; GlyCAM-1 (glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1); CD-34; Sgp 200 (sulfated glycoprotein p200).
Большую роль в адгезии лейкоцитов к эндотелию играют адгезивные молекулы VCAM-1 и ICAM-1, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов.
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules, адгезивные молекулы сосудистой стенки) продуцируются только эндотелиальными клетками. Эти адгезивные молекулы взаимодействуют со специфическими лигандами с интегринами VLA-4 (very late antigen-4), расположенными на поверхности моноцитов и Т-лимфоцитов. Молекулы адгезии VCAM-1 принимают участие в развитии ранних стадий атеросклеротического поражения. Лизофосфатидилхолин, входящий в состав окислительно модифицированных ЛПНП, может увеличивать экспрессию VCAM-1. Ламинарный ток крови в нормальных сосудах подавляет экспрессию VCAM-1, что обусловлено влиянием азота оксида, продуцируемого эндотелием неповрежденных сосудов. Нарушение ламинарного кровотока в артериях сопровождается снижением синтеза ферментов супероксиддисмутазы и NO-синтазы. Как известно, супероксиддисмутаза ингибирует активность перекисного окисления липидов, а под влиянием NO-синтазы образуется вазодилатирующий фактор — азота оксид.
ICAМ-1 (intercellular adhesion molecules, молекулы межклеточной адгезии) вырабатываются не только эндотелиальными клетками, но и активированными гладкомышечными клетками и макрофагами. Эти адгезивные молекулы взаимодействуют с лигандами CD 11а integrin (LFA-1) и CD 11b integrin (Mac-1), расположенными на всех типах лейкоцитов. Цитокины ИЛ-1 и ФНО увеличивают экспрессию ICAM-1 и VCAM-1.
Адгезия лейкоцитов к эндотелиоцитам является стадийным процессом и включает привлечение лейкоцитов к эндотелию из крови и образование слоя лейкоцитов, перекатывание их по поверхности эндотелия, плотное прилипание лейкоцитов к эндотелию и затем их миграцию в субэндотелиальное пространство интимы.
Важнейшими лейкоцитарными клетками, проникающими через межэндотелиальные промежутки, являются моноциты. Миграция лейкоцитов в субэндотелиальное пространство происходит под влиянием хемоаттрактантных цитокинов или хемокинов, а также под влиянием модифицированных липопротеиновых частиц низкой плотности.
Поступившие и скопившиеся в субэндотелиальном пространстве интимы моноциты превращаются в макрофаги, которые поглощают модифицированные ЛПНП с помощью скэвенджер-рецепторов и превращаются в пенистые клетки. Дифференциация моноцитов, пролиферация макрофагов и экспрессия на их поверхности скэвенджер-рецепторов индуцируются моноцитарным колониестимулирующим фактором (M-CSF).
Макрофаги могут связывать и подвергать распаду как неизмененные (нативные), так и модифицированные ЛПНП. Нативные ЛПНП захватываются макрофагами с помощью апо-В, Е-рецепторов, однако при этом не происходит накопления эфиров холестерина в макрофагах. Это объясняется функционированием механизма своеобразной обратной регуляции. При накоплении в макрофаге избытка холестерина угнетается синтез апо В, Е-рецепторов, что ведет к уменьшению связывания и захвата
новых частиц нативных ЛПНП.
Совсем иначе ведут себя скэвенджер-рецепторы макрофагов, связывающие модифицированные ЛПНП. Накопление холестерина за счет модифицированных ЛПНП приводит к перегрузке макрофагов холестерином и превращению их в пенистые клетки. Таким образом, именно модифицированные ЛПНП являются атерогенными.
Пенистые клетки, т.е. макрофаги, перегруженные липидами, в большинстве своем остаются в интиме артерий и погибают, подвергаясь апоптозу — запрограммированной клеточной смерти. При этом происходит выделение накопленных в пенистых клетках эфиров холестерина, неэстерифицированного холестерина и кристаллов моногидрата холестерина. Эти процессы приводят к очаговым скоплениям холестерина в интиме артерий и создают предпосылки для развития липидных пятен, затем липидных полосок и в последующем атеросклеротических бляшек. Пенистые клетки являются также источником ряда цитокинов и эффекторных молекул, таких как супероксидный анион кислорода О2~ и металлопротеиназы матрикса, имеющих значение в развитии и прогрессировании атеросклеротических поражений.
Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характеризуется миграцией в интиму гладкомышечных клеток и их пролиферацией.
В норме гладкомышечные клетки располагаются в tunica media (средней оболочке артерий) и выполняют сократительную функцию. Гладкомышечные клетки мигрируют в интиму под влиянием хемоаттрактантов, которые продуцируются макрофагами, эндотелиоцитами, фибробластами интимы артерий в ответ на появление в ней модифицированных ЛПНП. Наибольшее значение для миграции гладкомышечных клеток в интиму артерий имеет тромбоцитарный фактор роста(platelet-derived growth factor, PDGF), который секретируется не только тромбоцитами (они также могут проникать в интиму из крови), но и эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками, макрофагами. PDGF является не только хемоаттрактантом, но и митогеном для гладкомышечных клеток. Далее мигрировавшие в интиму гладкомышечные клетки интенсивно пролиферируют под влиянием фактора роста фибробластов и, возможно, ФНО-α и и ИЛ-1. Фактор роста фибробластов(fibroblast growth factor, FGF) продуцируется макрофагами, гладкомышечными клетками, эндотелиоцитами. FGF стимулирует пролиферацию не только гладкомышечных клеток, но также профибробластов и эндотелиоцитов.
Сами гладкомышечные клетки секретируют ряд биологически активных веществ — цитокинов и факторов роста: ИЛ-1 (стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и гладкомышечных клеток); ИЛ-6 (стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и превращение последних в плазматические клетки); моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1; моноцитарный колониестимулирующий фактор; фактор роста, идентичный фактору роста тромбоцитарному; трансформирующий фактор роста-β; фактор роста фибробластов.
Мигрировавшие в интиму и пролиферирующие гладкомышечные клетки приобретают новые свойства и участвуют в формировании экстрацеллюлярного соединительного матрикса будущей атеросклеротической бляшки в очаге поражения артериальной стенки. Экстрацеллюлярный матрикс (ЭМ) включает в себя межуточный коллаген I и III типов, протеогликаны (версикан, бигликан, аггрекан, декорин), эластин. Все эти компоненты ЭМ продуцируются гладкомышечными клетками под влиянием тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) и трансформирующего ростового фактора-β (transforming growth factor-beta, TGF-β). Оба фактора продуцируются тромбоцитами, а также эндотелиальными и гладкомышечными клетками, макрофагами. Кроме того, гладкомышечные клетки приобретают способность к нерегулируемому захвату модифицированных ЛПНП путем прямого эндоцитоза, что приводит к накоплению в них эфиров холестерина. Скэвенджер-рецепторов гладкомышечные клетки не имеют. Перегруженные липидами гладкомышечные клетки трансформируются в макрофагоподобные миоинтимоциты, то есть фактически превращаются в пенистые клетки миоцитарного происхождения.
В процессе атерогенеза в развивающейся атероме наряду с пролиферацией гладкомышечных клеток наблюдается их апоптоз. Последний стимулируется провоспалительными цитокинами и протекает с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров). В очаге атеросклеротического поражения наблюдается скопление цитотоксических Т-лимфоцитов. На поверхности этих лимфоцитов экспрессируется Fas-лиганд, взаимодействующий с Fas-рецептором гладкомышечных клеток. Fas-рецептор содержит «домен смерти», необходимый для передачи сигнала, приводящего к апоптозу. Во время гибели гладкомышечной клетки, перегруженной липидами, происходит выделение липидов в субэндотелиальное пространство интимы.
На начальных этапах атероматозного повреждения рост бляшки наблюдается преимущественно кнаружи от ламинарного потока в артериях, в то время, как рост внутрь приводил бы к резкому ограничению ламинарного потока — ламинарному стенозу. Ламинарный стеноз развивается, когда растущая бляшка на 40 % уменьшает диаметр артерии. Рост интимы кнаружи от ламинарного потока приводит к увеличению калибра артерии. Это так называемое позитивное ремоделирование, или компенсаторное увеличение, сопровождается повышением синтеза ЭМ для обеспечения кругового роста артерий.
Таким образом, атеросклеротическая бляшка проходит все этапы формирования, начиная с накопления липопротеидов в интиме артерий, образования пенистых клеток, появления липидных пятен и липидных полосок, отложения ЭХ и свободного ХН во внеклеточном пространстве с образованием липидного ядра и заканчивая появлением фиброзной покрышки, то есть формированием фиброатеромы.
Течение атеросклеротического поражения артерий характеризуется чередованием стабильной и нестабильной фаз. Дестабилизация атеросклеротической бляшки всегда представляет большую опасность. Основными патогенетическими факторами нестабильного течения атеросклеротической бляшки являются ее эрозия, трещины, надрывы и разрывы; тромбоз (тромбообразование начинается в месте разрыва или эрозии бляшки); сосудистый спазм; высокая активность металлопротеиназ, выделяющихся активированными макрофагами и повреждающих фибринозную оболочку бляшки; воспаление в атеросклеротической бляшке. Истончению и разрывам соединительнотканной оболочки атеросклеротической бляшки способствуют протеолитические ферменты металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вырабатываемые макрофагами, тучными клетками и разрушающие экстрацеллюлярный матрикс, а также продолжающееся увеличение размеров ядра бляшки. Наличие воспаления в атеросклеротической бляшке подтверждается обнаружением в крови в значительном количестве маркеров воспалительного процесса: С-реактивного протеина, ИЛ-8. С-реактивный белок является фактором прогноза тяжелых приступов заболеваний сосудов сердца и головного мозга. Иногда атеросклеротическая бляшка становится источником эмболии в различные артерии. Осложнением атеросклеротической бляшки является также кальцификация (атерокальциноз). При кальцификации наряду с кальцием происходит отложение морфогенетических белков костной ткани — остеокальцина, остеопонтина. Наиболее часто кальцифицируются брюшная аорта, коронарные артерии, артерии таза, бедренные артерии.
Прогрессирующее развитие атеросклеротической бляшки, особенно присоединение ее осложнений, приводит к развитию критического стеноза пораженной артерии и соответственно к ишемии соответствующего органа.
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:
©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|