Современные представления об этиологии и факторах риска развития атеросклероза

Атеросклероз

Борьба с атеросклерозом и его последствиями, в частности c сердечно-сосудистыми заболеваниями, является одной из самых значимых проблем здравоохранения. В России, Великобритании, скандинавских и многих других странах более половины людей умирает в результате этого недуга. Однако в США и Канаде, благодаря успехам в изучении патофизиологии атеросклероза и хорошо организованной профилактике, удалось добиться ощутимой обратной динамики смертности от атеросклероза.

По определению ВОЗ, атеросклероз— это вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая накопление липидов, липопротеинов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) сосудистой стенки (1958).

Однако, учитывая современные представления о патогенезе и морфогенезе атеросклероза, более точным представляется следующее его определение: атеросклероз — хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий (но не артериол), характеризующееся пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови (гладкомышечных, макрофагов, тромбоцитов, фибробластов) на патологические липопротеиды (качественно своеобразные и/или количественно избыточные) с формированием в интиме атером (фиброзно-липидных бляшек).

Склеротически измененные сосуды отличаются повышенной плотностью и хрупкостью, снижением эластических свойств, потерей способности к адекватной дилатации в соответствии с энергетической потребностью органа или ткани в кровоснабжении. Прямыми последствиями атеросклероза являются: ишемическая болезнь сердца(ИБС) в форме стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклеротического кардиосклероза и синдрома внезапной сердечной смерти; ишемическая болезнь мозга с развитием инсульта и ишемической энцефалопатии; ишемическое заболеваниеконечностей, включая перемежающуюся хромоту, гангрену нижних конечностей, тромбоз подвздошных артерий (синдром Лериша); ишемическая болезнь кишечника, влекущая атонические состояния и другие расстройства функций ЖКТ; атеросклероз почечных артерий, приводящий к первично сморщенной почке и развитию хронической почечной недостаточности. Этот внушительный перечень последствий и осложнений атеросклероза заставляет серьезно задуматься о важности изучения патогенеза и проведения своевременной профилактики атеросклероза.

Основные теории патогенеза атеросклероза

В 1912 году Н.Н. Аничков и С.С. Халатов создали инфильтрационную, или холестериновую, теорию атерогенеза, согласно которой атеросклероз является проявлением экзогенного холестериноза, приводящего к пропитыванию сосудистой стенки плазменными липидами по направлению от эндотелия к адвентиции. Эта теория в дальнейшем была модифицирована С.С. Халатовым, Н.Т. Шутовой и П.В. Горизонтовым в инфильтративно-комбинационную, так как они считали, что атеросклероз возникает и в результате нарушения нейроэндокринных механизмов обмена эндогенного холестерина.

Не вызывает сомнений роль иммунологических механизмов в развитии атеросклероза. В атеросклеротических бляшках обязательно протекает воспалительный процесс, в регуляции которого принимает участие Т‑клеточное звено системы иммунитета. Согласно схеме Hanson (2001), Тh1 выделяют провоспалительные цитокины (γ-интерферон, ИЛ-1, ФНОα), способствующие развитию воспаления путем активации эндотелиоцитов, макрофагов. В то же время Тh2, напротив, продуцируют цитокины, обладающие противовоспалительным эффектом (ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β). Эти вещества стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК), развитие фиброза, усиливают процессы заживления. Основными аутоантигенами, включающими в иммунный ответ Т-систему лимфоцитов, при атеросклерозе являются модифицированные (окисленные) ЛПНП, в частности HSP60 и β₂-G-P1.

В настоящее время широко обсуждается инфекционная теория атеросклероза. По мнению А.Г. Мрочека (2001), «гипотеза инфекционного генеза ИБС и атеросклероза» предполагает, что атеросклероз вызывается, поддерживается или усугубляется инфекционными агентами типа Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вируса герпеса или цитомегаловируса.

Установлено, что цитомегаловирус проникает в эндотелиальные клетки артерий, его гликопротеиды, расположенные на поверхности инфицированных эндотелиоцитов, вызывают активацию моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, что приводит к воспалению и повреждению эндотелия, повышению агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. В последующем цитомегаловирус проникает в ГМК, вызывает их пролиферацию и миграцию в субэндотелиальное пространство интимы. Кроме того, под влиянием цитомегаловируса макрофаги и моноциты начинают депонировать холестерин.

Персистирование Chlamydia pneumoniae также способствует развитию тех клеточных реакций с участием цитокинов и медиаторов, которые характерны для атеросклероза (образование пе­нистых клеток, миграция и пролиферация в интиму гладкомышечных клеток и др.). Хламидии повышают агрегацию тромбоци­тов и коагулирующую активность крови. Высказано предположе­ние, что потенциальным механизмом развития коронарного атероск­лероза является связывание липополисахарида хламидий с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП), эти комплексы повреждают эндотелий.

В последние годы широко обсуждается роль увеличенного содер­жания гомоцистеина в крови в развитии атеросклероза. Установлена достоверная коррелятивная связь гипергомоцистеинемии с ИБС и церебральным атеросклерозом.

Резкое повышение содержания гомоцистеина в плазме крови на­блюдается редко, а умеренное увеличение содержания — в 5–7 % случаев во всей популяции. Причины гипергомоцистеинемии могут быть врожденные и приобретенные. Среди врожденных причин выделяют:

1) нарушение переноса серы вследствие дефицита гистионин-β-синтетазы;

2) нарушение реметилирования, что может быть обусловлено дефектом транспорта витамина В₁₂, дефектом синтеза кофермента витамина В₁₂, дефектом метионин-синтетазы, дефектом или дефицитом 5,10-метил-тетрагидрофолат-редуктазы.

Приобретенные гомоцистеинемии могут быть обусловлены дефицитом витаминов В₁₂, В₆, фолиевой кислоты, а также могут возникать на фоне почечной недостаточности, гипотиреоза, острого лимфобластного лейкоза, псориаза, рака молочной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы, курения, приема некоторых лекарственных препаратов (метотрексата, фенитоина и карбамазепина, метилксантинов).

Механизм атерогенного влияния гипергомоцистеинемии пока окончательно не выяснен. Предполагается роль следующих факторов:

- быстрое окисление гомоцистеина в плазме крови с образованием большого количества радикалов, содержащих активный кислород;

- стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке;

- подавление продукции эндотелиального вазодилатирующего фак­тора азота оксида;

- увеличение синтеза фактора V свертывания крови и инактивация первичного антикоагулянта протеина С;

- развитие артериальной гипертензии.

Современные представления об этиологии и факторах риска развития атеросклероза

Установлено, что атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием и развивается под влиянием, как правило, нескольких причин.

Этиологическими факторами атеросклероза могут быть:

1) атерогенная гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия;

2) наследственная предрасположенность (например, генетический дефект синтеза рецепторов к ЛПНП;

3) механическое повреждение интимы артерий (гемодинамические факторы и внутрисосудистые вмешательства);

4) цитомегаловирусная и хламидийная инфекция;

5) гипергомоцистеинемия.

Главными факторами риска атеросклероза считаются следующие пять:

1) принадлежность к мужскому полу (кроме возрастных групп после 75 лет);

2) курение;

3) гипертензия (особенно у лиц старше 50 лет);

4) сахарный диабет (особенно инсулиннезависимый тип);

5) дислипопротеинемии (наследственные и приобретенные).

Также основными, но «мягкими» факторами риска являются ожирение, гиподинамия, хронический стресс и соревновательно-стрессорный тип жизнедеятельности по А.Фридмену, гиперурикемия, переедание сладкого, гиперинсулинизм, гипергомоцистинемия и фолациновый гиповитаминоз, гипервитаминоз D, использование пероральных противозачаточных средств, мягкая вода, геохимические особенности, связанные с обеспеченностью организма рядом микроэлементов, тромбофилитические состояния и т.д.

У мужчиндо 65 лет атеросклероз развивается быстрее, чем у женщин того же возраста. Например, в США мужчины между 35 и 55 годами в 5 раз чаще умирают от ИБС по сравнению с представителями женского пола, далее до 65 лет риск начинает выравниваться, а после 65 лет он одинаков. Хотя в «половую асимметрию» атеросклероза большой вклад вносится курением, гипертензией, соревновательно-стрессирующим образом жизни мужчин, всё же решающее значение имеет различие в концентрациях половых стероидов. Эстрогены способствуют продукции антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), способствуют ускорению окисления ХН печенью и возрастанию количества рецепторов ЛПНП, в то время как андрогены увеличивают уровень ЛПНП и тормозят процессы окисления ХН.

Следующий фактор риска атеросклероза — курение. Свое пагубное действие оно оказывает несколькими путями. У курящих меньше продукция антиатерогенных ЛПВП. Курение также приводит к повреждению эндотелия компонентами дыма, в частности, угарным газом. Гипоксия при курении, связанная с выраженной карбоксигемоглобинемией, стимулирует пролиферацию ГМК, снижает скорость лизосомальной деградации ЛПНП. Кроме того, у курящих в повышенных титрах обнаружены аутоантитела к эндотелию. В табачном дыме содержатся мутагены, и в то же время имеются данные о роли соматических мутаций ГМК в атерогенезе. Лица, выкуривающие больше 10 сигарет в день, имеют утроенный риск атеросклероза. При выкуривании пачки сигарет в день увеличивается смертность на 70–100 %, по сравнению с некурящими того же возраста, а смертность от ИБС — на 200 %.

А.Л. Мясников (1965) впервые акцентировал внимание на гипертензиикак факторе риска развития атеросклероза в связи с повреждением эндотелия при этой патологии гемодинамическими факторами, усилением инфильтрации сосудистой стенки липопротеинами (ЛП) при повышенном давлении, а также в результате стимуляции тромбоцитарных факторов атерогенеза. При гипертензии возникает гипертрофия ГМК сосуда, стимулируется выработка в них соединительнотканных белков, а возможно, развивается и гиперплазия ГМК. В то же время атеросклероз каротидных и почечных артерий нарушает работу механизмов регуляции артериального давления и способствует гипертензии. Гипертензия в возрастных группах старше 45 лет более важна как фактор риска ИБС и инсульта, чем дислипопротеинемии (ДЛП). Успешное лечение гипертензии понижает скорость развития атеросклероза и риск его осложнений.

Повышение коагулирующей активности крови, обусловленное высоким уровнем фибриногена, возрастанием активности VII фактора свертывания крови и ингибитора активатора плазминогена, D-димера (продукта деградации фибрина), а также увеличение агрегации тромбоцитов(возможное при усилении экспрессии гена рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa) являются самостоятельными факторами риска атеросклероза.

Тучность способствует ускорению атеросклероза, особенно до 50 лет, что может быть связано с гиперлипопротеинемией (ГЛП), гиподинамией, гипертензией и инсулинрезистентностью.

Большой интерес представляют новые данные о существовании однотипного нарушения — патологии водород-натриевого противопереносчика (hydrogen-sodium antiport) — при ряде атерогенных нарушений (эссенциальной гипертензии, гиперурикемии, андроидном ожирении, инсулинрезистентности), что может рссматриваться в структуре так называемого метаболического Х-синдрома.При нарушении транспорта этих катионов, вероятно, меняется характер взаимодействия клеток сосудистой стенки ЛП частиц.

Низкая жесткость воды способствует активации кальций-задерживающих и натрий-сберегающих механизмов, и, следовательно, гипертензии и атеросклерозу.

Атеросклерозу способствуют диеты, богатые ХН, насыщенными жирами и легкоусвояемыми углеводами, а также бедные полиеновыми кислотами, пищевыми волокнами, антиоксидантами и некоторыми незаменимыми факторами, прежде всего для обмена цистеина и цистина (метионином, фолацином, кобаламином, витаминами В₆ и РР, некоторыми микро­элементами, например, ванадием, селеном, хромом). Гипер­витаминоз D и свинцовая интоксикация способствуют атерогенезу.

Сахарный диабет (СД) является важным фактором риска атеросклероза. Риск ИБС в среднем возрастает не менее чем в 2 раза. Вероятность развития ишемических артериопатий нижних конечностей у пациентов, страдающих СД, почти в 150 раз выше, чем у лиц с нормальным обменом глюкозы. При наличии сахарного диабета частота ИБС и инфаркта миокарда у мужчин и женщин выравнивается, хотя в норме у женщин репродуктивного возраста риск развития атеросклероза и его осложнений в 3–5 раз меньше. 75 % больных СД страдает от ранних проявлений атеросклероза, начинающегося в возрасте до 40 лет, в то время как при отсутствии СД не более 5 %. Атеросклероз ускоряется при любой форме СД, но особенно атерогенным является инсулиннезависимый СД II типа (ИНСД II). Самая частая причина смерти пациентов с ИНСД (37 %) — инфаркт миокарда.

Инсулин способствует отложению жира в жировой ткани и снижению его утилизации, поэтому при инсулинзависимом СД (ИЗСД I) будет развиваться похудание из-за дефицита инсулина, а при ИНСД — ожирение из-за избытка инсулина. При ИЗСД и ИНСД резко увеличена скорость липолиза и содержание неэтерифицированных жирных кислот в крови. Жиры, освобождаемые адипоцитами, ресинтезируются в гепатоцитах, и поэтому обе формы диабета приводят к стеатозу печени.

При СД развиваются различные дислипопротеинемии (ДЛП), что особенно опасно на фоне гипергликемии. ЛП плазмы крови и сосудистой стенки в условиях гипергликемии легко подвергаются неэнзиматическому гликозилированию и более легко захватываются клетками сосудистой стенки, особенно макрофагами. В культуре эндотелиоцитов высокие концентрации глюкозы ингибируют пролиферацию, что может, вероятно, нарушать регенерацию микроповреждений эндотелия у больных СД и способствовать инфильтрации артерий липопротеидами и тромбогенезу.

При СД также отмечается избыточная склонность к тромбобразованию, активация тромбоцитов при этом может приводить к появлению в плазме и стенке сосудов медиаторов пролиферации, усиливающих митогенез ГМК и синтез ими компонентов базальных мембран (коллагена, гликозаминогликанов), увеличению синтеза тромбоксана А₂ и подавлению продукции простациклина тромбоцитами и сосудистой стенкой. В артериях животных и людей, страдающих СД, уменьшена продукция антитромбогенного вазодилататорного фактора — окиси азота (NO), а также увеличен синтез эндотелина-1, оказывающего вазоконстрикторный эффект на сосуды и стимулирующего митотическую активность ГМК.

Сорбитол, применяемый при ИНСД, усиливает пролиферацию ГМК и их пенистую трансформацию, поэтому применение сорбита можно рассматривать как аддитивный фактор риска атеросклероза при диабете.

Гиперинсулинемия — дополнительный фактор риска атеросклероза. Гиперинсулинемия может быть у больных с инсулиномами. Инсулин стимулирует пролиферацию клеток сосудистой стенки, способствует задержке натрия и воды в организме и, следовательно, гипертензии. При гиперинсулинемии увеличивается продукция ЛПОНП и ЛПНП, причем инсулин ускоряет поглощение ЛПНП человеческими фибробластами в культуре клеток.

Такой фактор риска развития атеросклероза как дислипопротеидемии заслуживает особо пристального внимания.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: