Наркотики и дофаминергическая система

Большинство наркотиков воздействует на метаболизм медиаторов, меняя синтез какого-либо медиатора, его транспортировку к месту действия, процесс накопления в везикулах, выделение из них, обратное всасывание, скорость инактивации ферментом, чувствительность к нему рецепторов или их число. Кроме воздействия на конкретную медиаторную систему, все наркотики в той или иной мере влияют на дофаминергическую систему подкрепления, хотя конкретные механизмы могут существенно различаться.

Опиаты. Опиаты - производные опиума (вещества, получаемого из опийного мака). Один из природных ингредиентов опиума - морфин -используется как болеутоляющее вещество. В настоящее время его получают и синтетическим путем. Производное морфина - героин -является наиболее часто встречающимся наркотиком. Так же как и человек, животные, получающие возможность вводить себе опиаты через канюлю, соединенную с педалью, нажатие которой ведет к введению наркотика в мозг или кровь, быстро формируют зависимость от них.

Рецепторы, имеющие родство к опиатам, были открыты лишь в 1974 г. [Рей е.а., 1974]. Через год сразу 2 группы исследователей смогли найти пептиды, являющиеся природными лигандами морфиновых рецепторов [Ни{*пе5 е.а., 1975; Тегепшв, ^аЫз1гот, 1975]. Их назвали энкефалинами и вычленили среди них лей-энкефалин и мет-энкефалин. Приставки лей- и мет- указывают на одну из аминокислот - лейцин или метионин, которые отличают их друг от друга. В настоящее время обнаружено, что энкефалины - это лишь 2 вещества обширного семейства эндогенных опиатных пептидов.

Их природный синтез начинается с трех предшественников. Про-опиомеланокортин дает начало нескольким гормонам гипофиза. Лишь один из них (бета-эндорфин) имеет опиатоподобное действие. Второй предшественник - проэнкефалин - дает начало только энкефалинам. Третий предшественник - продинорфин дает начало нескольким динорфинам, еще одному, недавно открытому классу опиатов.

Сейчас описано несколько видов опиатных рецепторов. Мю-реиепторы найдены в нейронных путях, опосредующих болевые ощущения. Именно эти рецепторы блокирует налоксон. Дельта-рецепторы обнаружены в структурах лимбической системы и играют роль в регуляции эмоций. Каппа-рецепторы найдены в коре. Они обусловливают седативный эффект опиатов. Сигма- рецепторы обнаружены в гиппокампе, эпсилон - в базальном переднем мозге и вокруг гипоталамуса. Таким образом, стимуляция опиатных рецепторов ведет к активации нескольких различных нейронных систем, имеющих разные функции. Они вызывают аналгезию, гипотермию, подавляют видоспецифические защитные ответы (например, затаивание), стимулируют систему подкрепления. Именно этот последний тип рецепторов объясняет формирование зависимости от опиатов [СагЬоп, 1994].

Искусственное введение микрдоз морфина в околоводопроводное вещество вызывает обезболивание, в преоптическую область гипоталамуса - гипотермию, в область мезенцефалической ретикулярной формации -успокоение, непосредственно в прилежащее ядро - подкрепление преды­дущего поведения.

Дополнительные эксперименты подтверждают, что опиаты оказывают свой подкрепляющий эффект через дофаминергические нейроны. В лабораторных условиях животные будут нажимать на педаль, вызывая поступление опиатов через канюлю, если инъекции вещества осущест­вляются в вентральную область покрышки среднего мозга и прилежащее ядро [ВогагШ, \У!ве, 1984]. Процесс сопровождается возрастанием активности дофаминергических рецепторов, расположенных там [МайЬеууз, Сегта, 1984].

Противоположное действие вызывают вещества, блокирующие опиатные рецепторы, при непосредственном их введении в вентральную область покрышки среднего мозга или прилежащее ядро. Животные под воздействием препарата перестают нажимать на педаль, вызывающую внутривенные самоинъекции наркотика [МаМопаёо е.а., 1993].

Кокаин и амфетамин. Кокаин и амфетамин вызывают сходную клиническую картину, поскольку оба действуют как агонисты моноами­нов, блокируя обратное всасывание дофамина и норадреналина. Амфета­мин кроме этого непосредственно стимулирует выброс дофамина из депо, а кокаин препятствует обратному всасыванию и серотонина. Активность этих веществ ведет к истощению запасов моноаминов. Эти свойства наркотиков свидетельствуют о том, что они так же, как и опиаты,

возбуждают систему подкрепления и усиливают поведение, предшествующее этому. Более того, их влияние на уровень норадреналина и серотонина обеспечивает антидепрессивное воздействие. Число людей, испытывающих депрессию, постоянно нарастает, что и делает эти наркотики особенно опасными.

Особенность употребления кокаина (вдыхание через нос) обеспечивает один из самых быстрых способов активации системы подкрепления. Его действие вызывает эйфорию, активность, болтливость. Наркоманов прив­лекает прилив сил и бодрость после вдыхания препарата. Лабораторные животные, обученные внутривенно вводить себе кокаин, совершают стереотипные движения и умывание. Если позволить крысам или обезьянам неограниченно вводить наркотик по собственному желанию, то они часто гибнут от передозировки. Смертность от передозировки у таких кокаинзависимых животных выше примерно в 3 раза по сравнению с крысами, зависимыми от морфия [ВогагЙ!, №1$е, 1985].

Регулярное употребление чрезмерного уровня кокаина и амфетамина провоцирует возникновение психозов, сопровождающихся галлюци­нациями, иллюзиями наказания, изменением настроения, стереотипным поведением, близким к таковым при параноидальной форме шизофрении. Эти психозы не отличаются от психозов ненаркотического происхождения и обусловлены чрезмерной активацией дофаминергической системы. Возникнув однажды, такой психоз повторяется все чаще и чаще.

Блокада постсинаптических рецепторов дофамина в лимбической системе вызывает смягчение симптомов шизофрении. Амфетамин, как и другие нейролептики, также воздействует на экстрапирамидный тракт, блокируя постсинаптические рецепторы в базальных ганглиях, и именно это служит причиной самых значительных побочных эффектов при длительном использовании нейролептиков в лечении шизофрении. Наиболее распространенными среди побочных эффектов являются различные двигательные нарушения, поведенчески определяющие болезнь Паркинсона. Среди этих нарушений типичны дрожь, скованность, изменение походки, саливация (слюнотечение) дискинезии, то есть беспорядочные движения, и акинезии, то есть отсутствие или замедление движений.

Марихуана. Первый европеец, закуривший марихуану - спутник Колумба Родриго де Херес - по прибытию в Испанию был заключен в тюрьму, поскольку окружающие решили, что в него вселился дьявол [Соломзес, 1998]. Активным началом марихуаны является тетрагидро-

каннабинол, стимулирующий рецепторы, которые располагаются в специ­фических областях мозга [Маииёа е.а.,1990]. Чистый тетрагидро-каннабинол вызывает аналгезию, успокоение, стимулирует аппетит, снижает тошноту, астматическую атаку, давление внутри глаз у больных глаукомой. Одновременно ухудшается внимание и память, изменяется восприятие, в том числе восприятие времени. Сейчас определено вещество, которое является природным лигандом этих рецепторов. Оно названо анадамидом, что в переводе с санскритского обозначает «наслаждение» [Оеуапе е.а., 1992]. Однако до сих пор не известно, какие нейроны содержат эти рецепторы, каково физиологическое действие этого вещества. Тем не менее, можно считать доказанным, что тетрагидроканнабинол влияет на дофаминергические нейроны. В одном из исследований крысам вводили низкие дозы тетрагидроканнабинола и методом микродиализа измеряли дофамин в прилежащем ядре [СЬеп е.а., 1990]. Оказалось, что это ведет к выделению дофамина в нем. Однако, наибольшее увеличение концентрации дофамина происходит не в прилежащем ядре, а в гиппокампе. Высказано предположение, что именно гиппокамп отвечает за выделение дофамина в прилежащем ядре. Курение марихуаны действительно ухудшает память, что проявляется в частой утрате нити разговора курильщиками.

Курение марихуаны представляет собой тот же тип аддиктивного поведения, что и перечисленные выше. Доказательством этому может быть тот факт, что наилучшим прогнозом раннего курения марихуаны являются поведенческие проблемы в подростковом возрасте [Рег§и$5оп е.а., 1993]. Не умея снять проблемы зрелым способом, человек обучается химически менять свое состояние.

Никотин. Известно, что существует 2 типа рецепторов ацетилхолина: мускариновые и никотиновые. Именно последние активирует никотин. Существует большое количество дофаминергических нейронов, на которых находятся никотиновые рецепторы. Активация этих рецепторов в конечном итоге также приводит к выделению дофамина в прилежащем ядре [Оагшта е.а., 1989], что и является основой зависимости от никотина [Мзе, 1988].

При курении эффект вызывает не только сам никотин, но и комбинация действия веществ, находящихся в табаке. Именно поэтому воздействие табакокурения разнообразно. Наиболее патогенна способность табака увеличивать риск возникновения рака дыхательных путей. Рак гортани был у 3. Фрейда, который выкуривал до 20 сигар в день. Даже много-

численные операции не заставили его прекратить курить, столь сильна притягательность системы подкрепления.

Другое следствие курения было обнаружено методом позитроно-эмиссионной томографии [Ро^1ег е.а., 1999]. Результаты показали существенное снижение количества формы А фермента моноамиоксидазы (МАО). Известно, что вещества, подавляющие аактивность этого фермента, являются эффективными анти депрессантам и. Возникло предположение, что люди, страдающие депрессией, интуитивно выбирают курение как метод снятия тяжелого настроения.

Исследование связывания радиоактивного никотина [НЗ] в различных структурах мозга у умерших людей, которые длительно курили при жизни, и тех, кто не курил хотя бы 2 последних месяца, обнаружило значимое увеличение числа рецепторов в гиппокампе и таламусе без видимого изменения сродства вещества к рецептору. Это увеличение числа рецепторов коррелировало с интенсивностью курения, измеренной в количестве пачек сигарет, выкуренных в течение дня. По-видимому, такое нарастание числа рецепторов может лежать в основе толерантности к никотину и развития аддикции у курильщиков [Ьеопагд, 1999]. С помощью электрофизиологических экспериментов показано, что курение не влияет на выполнение простых задач, и его негативное действие проявляется при их усложнении [Пап е.а. 1996].

Кофеин. Действие кофеина определяется подавлением активности фосфодиэстеразы, фермента, который в норме инактивирует вторичный посредник - циклический АМФ (цАМФ). Поскольку цАМФ имеет многочисленные функции и встречается во многих клетках организма, то и действие кофеина не является специфическим. Тем не менее, есть доказательство того, что кофеин непосредственно активирует дофаминергические нейроны [\У]$е, 1988], а значит также как и все обсуждаемые наркотики, возбуждает систему подкрепления со всеми вытекающими отсюда последствиями.

В то же время неспецифичность действия маскирует явление зависимости, поскольку аддикция формируется дольше, а симптомы ломки весьма ослаблены

Алкогольная аддикция

Уже отмечалось, что [алкоголь имеет как положительное,так иотрицательное подкрепление, то есть он либо вызывает некоторое

состояние, либо, напротив, снимает уже существующее. Положительное подкрепление обнаруживается в легкой эйфории! и обеспечивается выбросом дофамина нейронами вентральной области покрышки среднего мозга. Отрицательное подкрепление связано с анксиолитическим действием, снятием тревоги, тех неприятных ощущений, которые возникают у человека под воздействием тяжелых жизненных обстоятельств.

Однако действие только отрицательного подкрепления недостаточно для объяснения существования аддиктивного эффекта алкоголя. Бензодиазепины (например, тазепам) имеют более выраженный анксиолитический эффект, но реже вызывают зависимость по сравнению с алкоголем. Именно уникальная комбинация положительного подкрепления - эйфории - и отрицательного - снятия тревоги - создает аддиктивный потенцил алкоголя и трудности лечения алкоголизма.

В низких дозах алкоголь стимулирует ГАМК-бензодиазепиновый комплекс. Это комплекс рецепторов на мембране, воздействие на который могут осуществлять ГАМК, бензодиазепины и алкоголь. Показано, что алкоголь повышает чувствительность ГАМК-рецепторов этого комплекса [Зигдак е.а., 1986]. Уже найдено вещество (Ко 15-4513), которое предотвращает алкогольную интоксикацию, блокируя одно из рецепторных мест ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса. Это создало основу для новых возможностей в борьбе с алкоголизмом. Тем не менее, использование подобных веществ на практике пока не предполагается из-за сложного механизма действия алкоголя [Саг1$оп,1994].

Хотя действие алкоголя опосредуется ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом, он может оказывать и непосредственное действие на все клетки тела, в частности дестабилизируя клеточную мембрану. Именно это действие алкоголя останавливает фармакологическую выработку его антагониста. При использовании веществ с таким действием есть вероятность развития ситуации, при которой человек получает смертельную дозу алкоголя, не становясь пьяным, а следовательно, не имея информации об угрозе. Состояние опьянения в норме служит преградой такой возможности.

Все возможные мишени алкоголя в мозге пока не известны. Однако доказано, что его положительное подкрепляющее действие обусловлено воздействием на дофаминергические нейроны вентральной области покрышки среднего мозга как в эксперименте, так и в естественных условиях [Се5$а е.а., 1985]. С помощью метода микродиализа было

показано увеличение концентрации дофамина под воздействием алкоголя в прилежащем ядре [Ьпрега!о, О1 СЫага, 1986].

Барбитураты вызывают сходное с алкоголем действие. Фактически оба вещества воздействуют на ГАМК-бензодиазепиновый комплекс. Записывали активность отдельных нейронов коры головного мозга крыс под воздействием алкоголя, введенного с помощью микродиализа. Найдено, что присутствие алкоголя значительно усиливает постсинап-тичесеский ответ, вызванный активацией ГАМК и ГАМК А рецепторного комплекса [Ргос1ог е.а., 1992].

Однако места связывания для алкоголя и для барбитуратов, скорее всего разные, поскольку вещество Ко-15-4513, антагонист алкоголя, не снимает токсический эффект барбитуратов [Вигдак е.а., 1986]. В то же время воздействие алкоголя усиливает действие барбитуратов и наоборот. Даже при принятии умеренных доз алкоголя с умеренными дозами барбитуратов, их совместное воздействие может быть смертельным. Отличие действия алкоголя от барбитуратов заключается в том, что барбитураты, по-видимому, не влияют на дофаминергические нейроны системы подкрепления [\Уоо<1, 1982].

Алкогольная и барбитуратовая абстиненции не менее серьезны, чем героиновая, и могут вызывать серьезные последствия. Лечится она бензодиазепинами или барбитуратами.

Как и другие виды адцикции, зависимость от алкоголя - это заболевание, которое включает потребность в постоянном принятии алкоголя, не смотря на нарастание многих, связанных с употреблением алкоголя проблем, таких как потеря работы, утрата семьи. Алкоголизм характеризуется 4 симптомами: компульсивной потребностью в употреблении алкоголя, неспособностью ограничивать его употребление, физической зависимостью, сопровождающейся абстинентным синдромом (наличие тошноты и рвоты, потливости, судорог, тревога при прекращении доступа к алкоголю после запоя) и толерантностью - потребностью в наращивании количества алкоголя для достижения расслабляющего эффекта.

В последнее время обсуждается связь алкоголизма с типом полушарности. Обнаружено, что процент леворуких людей среди алкоголиков существенно выше. Предполагается, что это связано с особенностью распределения дофамина базальных ганглиях. Известно, что в левой половине мозга базальные ганглии имеют большую концентрацию дофамина. Более симметричное представительство структур, ответственных за регуляцию дофамина, может вести к большей

вероятности возникновения алкоголизма у правоплушарных и синистральных людей [Леутин, Чухрова, 1998].

[ Алкоголизм, как и другие виды химической зависимости, формируется под воздействием сочетания факторов окружающей среды (особенности воспитания, влияние друзей, подверженность стрессу, доступность алкоголя) и наследственности [Завьялов, 1998]. Роль внешних факторов подтверждается тем, что именно социальная поддержка позволяет противостоять алкоголизму.

Роль наследственности сложна, поскольку дети алкоголиков не становятся алкоголиками автоматически. Дети людей, не употребляющих алкоголь, также имеют вероятность стать алкоголиками. К сожалению, часто даже при длительном воздержании алкоголика всегда существует риск продолжить употребление, что обеспечивается воздействием алкоголя на систему подкрепления.

Исследование детей алкоголиков, воспитанных в семьях неалкоголиков,, выявило большую значимость наследственности, чем воспитания, в случаях тяжелого алкоголизма родителей' [С1ошп§ег е.а., 1985]. В настоящее время различные работы продемонстрировали связь тяжелых форм алкоголизма с особенностями метаболизма моноаминов - дофамина и серотонина. Изменение уровня дофамина может вести к изменениям работы системы подкрепления.

Обнаружены также связи алкоголизма с детским заболеванием, следствием которого является дефицит внимания и гиперактивность. Это заболевание сопровождается минимальными мозговыми повреждениями. Дети имеют целый ряд симптомов, таких как отсутствие концентрации внимания, трудность организации работы, импульсивные действия, трудности ожидания очереди, неспособность долго сидеть или оставаться на своих местах.

Это наиболее часто встречающееся детское расстройство, которое обнаруживается примерно у 5% - 8% мальчиков и у 2% - 4% девочек. В то время как часть симптомов может исчезнуть с возрастом, около половины детей сохраняют их и во взрослой жизни. Многие, но не все долговременные исследования детей, подростков и взрослых с этим синдромом свидетельствуют, что такие люди чаще становятся алкоголиками или наркоманами, чем испытуемые без этого синдрома [С1опт§ег е.а., 1985]. Очевидно, что эти симптомы очень близки к поведенческим признакам, свойственным любой аддикции.

Другие работы показывают, что родственники гиперактивных детей чаще имеют проблемы алкоголизма и депрессии, чем родственники детей

без этих синдромов. Возможно, один из генов, ответственных за алкоголизм, является тем же геном, что и вызывающий дефицит внимания и гиперакивность. Точнее, этот ген в детстве может вызывать дефицит внимания, а во взрослом состоянии - алкоголизм. У детей с дефицитом внимания также высока вероятность развития расстройств памяти и тревоги '[С1ошп§ег е.а., 1988].

Было высказано предположение, что таким геном может быть ген, производящий серотонин. Серотонин - медиатор, широко распростра­ненный в лимбической системе, контролирующей эмоции, и в лобных долях, отвечающих за внимание, мотивацию, планирование действий. Он является производным аминокислоты триптофана.

Был клонирован ген человеческой триптофаноксигеназы. Он находится на длинном плече 4 хромосомы в месте 3.1.6. С. Хилл с коллегами [НШ е.а.,1988] исследовали 35 семей, имеющих более чем 1 мужчину с ранним алкоголизмом. Используя метод гибридизации, они нашли предва­рительное доказательство того, что ген, отвечающий за раннее начало алкоголизма, находился в том же месте, где и ген, отвечающий за синтез триптофаноксигеназы, 4^3.1,7,8. Предполагается, что это может быть один и тот же ген.

В марте 1990 И.П. Нобл. [ЫоЫе е.а., 1990] сообщили, что мутация гена, ответственного за рецепторы дофамина О2 (В2А1), обнаружена у 69% тяжелых алкоголиков, тогда как у людей, не страдающих алкоголизмом, эти изменения встречаются лишь в 20% случаев. Позднее были обследованы 850 больных с широким спектром заболеваний [Сотш§5 е.а., 1991;1991а] и определено, что в контрольной группе 25% испытуемых носили О2А1 мутацию в отличие от 40% - 55% у больных с синдромом дефицита внимания, и алкоголизмом, посттравматическим стрессовым расстройством.

Посттравматическое стрессовое расстройство есть поведенческое заболевание, свойственное ветеранам Вьетнамской войны, которые подвергались сильнейшим военным воздействиям. В2А1 мутация не повышалась в частоте у тех, кто страдал депрессией, паническими атаками, навязчивостью или болезнью Паркинсона. Исследование позволило предположить, что наиболее тяжелые формы алкоголизма с большей вероятностью связаны с В2А1 мутациями, хотя, по-видимому, этот ген непосредственно не вызывает эти заболевания. В2А1 мутация, по-видимому, играет роль в модификации экспрессии другого, еще не открытого гена.

Дефект рецепторов дофамина О2, вызванный О2А1 ал л ел ем, ведет к гиперчувствительности к дофамину. Любой дисбаланс дофамина ведет к разнообразным поведенческим проблемам. Возможно, что ген, связанный с уровнем метаболизма серотонина, вызывает основные изменения уров­ня серотонина, а также модифицирует ген в аллель О2А1, усиливая изменения. Генетические отклонения затем взаимодействуют с окружа­ющей средой и с большим количеством непредсказуемых факторов, вызывая поведенческие изменения в самых разных комбинациях [Согшп§5, 1990].

Эта гипотеза может быть подтверждена или опровергнута. Тем не менее, роль дофамина в возникновении алкоголизма уже доказана, а значит можно предполагать, что изменение работы системы подкрепления является одним из патогенетических звеньев в генезе алкоголизма.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: