Заместительная терапия панкреатическими ферментами.

Н.Ю.Каширская, Н.И.Капранов, МГНЦ РАМН.

Муковисцидоз (МВ) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (трансмембранного регулятора МВ), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

При МВ имеется характерный для всех эпителиальных клеток организма дефект секреции, первично - для хлоридных ионов со вторичным снижением общего объема секреции. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего - поджелудочной железы (ПЖ) и печени [1,4].

В первые годы после описания заболевания МВ считался фатальным, т.к. большинство детей не переживало пятилетний возраст. В настоящее время, благодаря лучшему пониманию патогенеза и совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов, заболевание не только раньше диагностируется, но и эффективнее лечится, следствием этого является неуклонное увеличение средней продолжительности жизни (около 30 лет в 1992г.). На сегодняшний день, родившемуся в 1996г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. Наряду с этим в странах Латинской Америки более 95% больных не диагностируется, а средняя продолжительность жизни диагностированных больных не превышает пока 10 лет, в России она равняется 16 годам [1,3].

В 1995г. в Медико-генетическом научном центре были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте МВ в нашей стране - 1:12000 новорожденных [5].

В клинической картине доминируют бронхолегочные изменения, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно, воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг обструкция - воспаление - чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний [4].

Клиническая картина МВ разнообразна (Таблица) зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных оpганов и систем, продолжительности заболевания и его осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяют следующие основные формы МВ:
1. - смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бpонхолегочной системы (75-80%);
2. - преимущественно легочная (15-20%)

3. - преимущественно кишечная (5%)

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипеpтензией и асцитом; изолированную электролитную (псевдо-синдpом Баppета); мекониевую непроходимость; атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Диагноз в настоящее время базируется на наличии хронического бpонхолегочного пpоцесса, типичного кишечного синдpома, случаев МВ у сибсов и положительного потового теста. В манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается потовый тест, который поводится не менее трех раз, методом пилокаpпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком 1959 г. Пpи МВ содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при этом навеска пота должна быть не менее 100мг. Пpи получении пограничных значений хлоридов пота (40-60ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ.

Панкреатическая недостаточность

Панкреатическую недостаточность по данным различных авторов имеют 85% больных, которая проявляется в основном в нарушении ассимиляции жира и стеаторее той или иной степени. (В нашем Центре в эту группу входят около 90% больных) [2,4,5,12,15].

Остальные 10-15% больных составляют группу с относительно сохранной функцией ПЖ, без нарушения усвоения жира. Однако, если тщательно исследовать ее функцию у этих больных то и у них обнаруживаются значительные отклонения от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией ПЖ уровень липазы колеблется в пределах нижней границы или даже ниже нормы. Установлено, что для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99% [3,29].

В норме в ацинусе вырабатывается жидкий секрет богатый ферментами и другими белковыми веществами. Продвигаясь по выводному протоку секрет становится более жидким за счет поступающих в него анионов и молекул воды. У больных муковисцидозом из-за нарушенного анионного транспорта в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким и скорость его продвижения замедляется. В связи с чем белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Именно за счет этого и происходит со временем деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков [15,16].

Клинические признаки поражения ПЖ следующие:

1. Мекониальный илеус

2. Стеаторея

3. Выпадение прямой кишки

4. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса)

5. Панкреатит

6. Диабет

Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, (объем протоковой системы у здоровых новорожденных составляет 0,5-4% от объема поджелудочной железы, у больных МВ больше 4%). К концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями [15].

У 10-15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса, как результата внутриутробной панкреатической недостаточности. Был описан случай ультразвукового обнаружения этого состояния у 17-18 недельного плода.

Иногда в неонатальном периоде может не быть никаких клинических симптомов заболевания, однако отмечено, что в первые 2-3 месяца жизни у больных МВ детей повышается уровень циркулирующего в крови трипсина, что и явилось причиной выбора определение Иммунореактивного трипсина, как скринингового теста [30].

Иногда можно обнаружить (выстланные кубическим эпителием) кисты, обычно их диаметр не превышает 2-3мм, но в очень редких случаях он может достигать 50мм. Крайне редко встречаются кальцификаты [10,15].

Эндокринная недостаточность ПЖ стала привлекать внимание ученых лишь в последнее десятилетие, так как раньше она считалась крайне редким явлением из-за малой продолжительности жизни больных. Нарушение толерантности к глюкозе у больных МВ встречается в 50-75% случаев, а клиническая манифестация сахарного диабета 5-15% [3,5,16,20,23,26].

Заместительная терапия панкреатическими ферментами.

До настоящего времени часть больных МВ в России для коррекции экзокринной функции ПЖ получает таблетированные (драже) препараты Панкреатина и комбинированных препаратов, содержащих панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление и всасывание пищевых продуктов (Панзинорм, Мезим-форте, Фестал, Ораза, Энзистал и т.д.). В сутки доза может достигать 30-40 драже и больше. Мы вынуждены отметить, что чаще, даже при таком количестве, не удается добиться адекватной прибавки в весе и устранения СМ. Обычно больные получающие ферменты данной группы вынуждены находиться на диете с ограничением жира, чтобы избежать стеатореи [1,2,3,4,5,6].

Новые возможности открылись с появлением инкапсулированных микрогранулированных/микротаблетированных ферментов с рН чувствительной оболочкой: Kreon, Panzitrat, Prolipase, Ultrase и т.д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир. Для удобства приема гранулы помещены в капсулу. Существуют различные формы этих ферментов, отличающиеся по содержанию липазы (3000, 5000, 8000 ЕД), амилазы и протеазы в одной капсуле.

Кишечно-растворимая оболочка этих ферментов состоит из рН-чувствительного полимера, который высвобождает ферменты только при значениях рН близких к 5.5. Таким образом, липаза, заключенная в нем, защищена от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем, обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, т.е. там, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул/микротаблеток (1-2мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей.

При проведении совместной работы с докторами из г. Саутгемптона (Великобритания) и поддержке фирмы Дуфар Сольвей/Healthcare (Англия , Германия) за два года состояние группы московских детей, больных МВ (43 человека), получавших препарат Креон в необходимой дозировке, улучшилось настолько, что по тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по шкале Швахмана-Тауссига, они перестали достоверно отличаться от английских детей. Необходимо приложить все усилия, чтобы и Российские больные муковисцидозом могли получать адекватное современное ферментативное лечение [3,4].

В последние годы были разработаны новые формы высокоактивных ферментов с содержанием 25000 ЕД липазы и выше: Kreon 25000 (Solvay, Germany), Panzitrat 25000, 40000 (Knoll, Germany), Pancrease HL (Cilag AG International, USA), Ultrase 24000 (Scandipharm, USA) и т.д. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным МВ, что для многих явилось крайне удобным. Однако, появившиеся с 1994г сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема - стриктуры толстого кишечника (первые случаи появились в 1992г, сейчас их число не превышает сотни больных) вынудили врачей всего мира с осторожностью относиться к вновь созданным высокоактивным препаратам и к дозам ферментов, пока не будет найдено достоверного объяснения данному феномену. В нескольких странах применение некоторых форм высокоактивных препаратов временно запрещено, особенно в детском возрасте [3,12,13,14]. В настоящее время существует несколько версий этиологии возникновения стриктур толстого кишечника. Но ни одна из них не является идеальной. Это, и раздражающее воздействие на стенку толстого кишечника большого количества протеаз, входящих в состав ферментов. Токсическое действие кополимера метакриловой кислоты, входящего в состав покрывающей оболочки гранул препаратов Pancrease HL, Nytrizyme GR и 22, Panzytrat 25000. Сочетанное влияние нескольких различных факторов, включающих диетологические особенности с одновременным назначением антибактериальной терапии на фоне высоких доз панкреатических ферментов, переход с одной формы высокоактивного препарата на другую. Отмечается взаимосвязь с употреблением лактулозы, гастрографина и цезаприда. Остается непонятным полное отсутствие случаев стриктур в некоторых странах, например в Германии, где многие больные получают высокоактивные ферменты Креон 25000, Панзитрат 25000 и даже 40000 [13,14].

В связи со всем вышеизложенным мы советуем использовать следующие рекомендации ВОЗ по дозированию панкреатических ферментов [18].

Начальная доза микрокапсулированных панкреатических ферментов с рН чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы /кг веса/ в еду, 2000-6000 ЕД липазы/кг/сутки, на перекус 250-500. Для детей грудного возраста - около 4 000 ЕД липазы на 100-150 мл. молока.

Дозы выше 3.000 ЕД липазы/кг/в еду говорят о необходимости дополнительного обследования. Дозы выше 6.000 ЕД липазы/кг/в еду или 18.000-20.0000 ЕД липазы/кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения - непроходимости толстого кишечника.

Ферменты должны приниматься пациентом непосредственно перед приемом пищи или могут быть разделены на два приема (в начале 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3).

При приеме ферментов маленькими детьми возможно открытие капсулы и дача гранул, смешанных с пищей или жидкостью. Смешанные с соком или пищей с кислой средой ферменты должны быть приняты немедленно.

Микрогранулы/микротаблетки не должны быть раздроблены. Необходимо следить, чтобы дети их не разгрызали и долго не держали во рту [3,4,5].

Было показано, что у не леченных детей, больных муковисцидозом всасывается до 50-60% поступивших с пищей жиров. У детей, находящихся на старых формах ферментов - 70-75%. При одновременном назначении с ними бикарбонатов, антацидов и Н₂-гистаминоблокаторов - усвоение жира увеличилось до 80%. С применением новых ферментов жир стал усваиваться на 85-90%. Однако и они не в состоянии компенсировать недостачу желчных кислот [16]. Таким образом, вопрос нормального всасывания всех питательных веществ из желудочно-кишечного тракта больных муковисцидозом остается не до конца решенным и в настоящее время.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: