Дифференциальная диагностика

Гранулематоз Вегенера. Этиология. Патогенез. Клиника. Варианты течения заболевания. Диагностика. Лечение. Прогноз. МСЭ.

Гранулематоз Вегенера (ГВ, гранулёма злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический). - аутоиммунное гранулематозное воспаление стенок сосудов, захватывающее мелкие и средние кровеносные сосуды: капилляры, венулы, артериолы и артерии, с вовлечением верхних дыхательных путей, глаз, почек, лёгких и других органов. Гранулематоз Вегенера (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) — подострое или хроническое заболевание неустановленной этиологии, ассоциированное с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующееся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего лёгких и почек, а также верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха), в основе которого лежит васкулит мелких сосудов с образованием гранулём.

Относится к системным АНЦА-ассоциированным некротизирующим васкулитам.

Классификация

В зависимости от локализации основных поражений принято выделять три варианта гранулематоза Вегенера:

• Локальный вариант (язвенно - некротический ринит, синусит, ларингит или гранулёмы глазницы)

• Ограниченный вариант (изменения в лёгких наряду с поражением верхних дыхательных путей или глаз)

• Генерализованный вариант (поражения лёгких, верхних дыхательных путей, с обязательным вовлечением почек).

В последние годы предложено сократить число вариантов болезни до двух: локального и висцерального (объединяющего ограниченный и генерализованный), между которыми существуют достоверные различия в выживаемости больных и в структуре причин смерти, в то время как между ограниченным и генерализованным вариантом таких различий не оказалось.

Классификация по типу антител к цитоплазме нейтрофилов. Гранулематоз Вегенера часто объединяют с микроскопическим полиангиитом и гиперэозинофильным васкулитом в группу васкулитов, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов, что оправдано с точки зрения выработки единого подхода к лечению. Необходимым условием установления диагноза в таком случае становится определение антител к цитоплазме нейтрофилов и их двух основных подтипов: антител к протеиназе-3 и антител к миелопероксидазе. Показано, что наличие антител к протеиназе-3 (как при гранулематозе Вегенера, так и при микроскопическом полиангиите) связано с более тяжёлым течением болезни (в первую очередь, с тяжёлым быстропрогрессирующим гломерулонефритом).

Различают несколько вариантов течения гранулематоза Вегенера.

• При остром течении патологический процесс наиболее активен; значительно выражены особенности иммунологического гомеостаза, обусловливающие быстрое прогрессирование и генерализацию процесса (развитие поражения легких, почек, кожи). При этом общее состояние больных тяжелое: высокая температура (иногда гектическая), похудание, общая слабость, артралгии. В клиническом анализе крови отмечается быстрое увеличение СОЭ до 40-80 мм/ч, снижение уровня гемоглобина, лейкоцитоз, лимфопения, сдвиг формулы крови вправо, появляется гипергаммаглобулинемия. Проба на С-реактивный белок резко положительная. В общем анализе мочи - выраженная гематурия, альбуминурия, цилиндрурия. Несмотря на активную терапию, у этих больных не удается добиться стойкой ремиссии заболевания, и они умирают в первые год-полтора. Средняя продолжительность жизни составляет около 8 мес.

• При подостром течении заболевания начало процесса не такое бурное, как при остром. Генерализация идет значительно медленнее. На ранних этапах возможны небольшие спонтанные ремиссии, а при адекватном лечении (индуцированные лечением ремиссии) они могут достигать 1-2 лет. В ряде случаев необходима поддерживающая терапия, соответствующая активности процесса. В начале заболевания общие симптомы (слабость, похудание, анемия, температурная реакция) могут иметь место, но они исчезают или уменьшаются под влиянием терапии. Гематологические изменения менее выражены. Увеличение СОЭ, лейкоцитоз отмечаются только в начальном периоде заболевания или при его обострении. Подострый вариант течения гранулематоза Вегенера сложен для диагностики, так как симптомы заболевания нарастают медленно. Однако своевременное распознавание и адекватная терапия исключительно важны для прогноза заболевания в целом. Продолжительность жизни при этой форме варьирует от 2 до 5 лет, в зависимости от сроков диагностики и начала лечения.

• При хроническом варианте течения заболевание развивается медленно, может оставаться моносимптомным на протяжении ряда лет. В начале заболевания возможны спонтанные ремиссии, которые легко достигаются и в дальнейшем - при проведении лекарственной терапии. -Генерализация процесса с появлением общей симптоматики и изменением гематологических показателей может развиваться спустя 3-4 года после начала заболевания. Обострению заболевания и более ранней генерализации могут способствовать охлаждение, острые респираторные заболевания, травмы и различные вторичные инфекции. Продолжительность жизни этих больных в среднем составляет 7 лет. Следует отметить, что первичная локализация процесса (нос, глотка) не определяет дальнейшего течения заболевания.

Этиология

Этиология болезни остаётся неизвестной. Предполагается возможность связи начала болезни с воздействием инфекционного агента. Показано более тяжёлое течение гранулематоза Вегенера у пациентов с носительством золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в полости носа, характеризующееся более частым развитием обострений. Обострения связывают с воздействием экзотоксинов стафилококка, обладающих свойствами суперантигенов. Обсуждается также потенциальная этиологическая роль коллоидных соединений кремния.

Предполагается участие вирусов (ЦМВ, вируса Эпстайна–Барр). Выявлена связь рецидивов с персистенцией Staphylococcus aureus в носоглотке.

Генетические аспекты

• Ассоциация с Аг HLA - B7, HLA - B8, HLA - DR2

• Аутоантиген Вегенера (белок 7 азурофильных гранул, сериновая протеаза нейтрофилов) — (177020, 19p13.3, ген PRTN3).

Патогенез

Патогенез гранулематоза Вегенера связывают с развитием в поражённых органах и тканях распространённого воспаления мелких сосудов с одновременным формированием периваскулярных и экстравазальных гранулём макрофагального типа с клетками Лангханса. Признанным серологическим маркёром болезни (определяемым, однако, не у всех больных) являются антитела к цитоплазме нейтрофилов, которые, по данным экспериментальных исследований, связываются с антигенами, экспрессируемыми нейтрофилами (протеиназой-3, миелопероксидазой и др.) и могут вызвать дегрануляцию этих клеток с высвобожднеим протеолитических ферментов. Обсуждаются и другие патогенетические механизмы: иммунокомплексное поражение сосудистой стенки, лимфоцитарные цитотоксические реакции и др.

В сыворотке больных ГВ обнаруживают антинейтрофильные цитоплазматические (к протеиназе - 3) и реже перинуклеарные (к миелопероксидазе) АТ. Инфильтрация нейтрофилами клубочков почек приводит к реализации их цитотоксического потенциала и повреждению базальной мембраны. В составе гранулём обнаруживают эпителиоидные клетки, клетки Лангханса, эритроциты, лимфоциты, нейтрофилы.

Клиническая картина

• Общие симптомы

•• Лихорадка

•• Артралгии

•• Миалгии

• Поражение верхних дыхательных путей

•• Пансинусит

•• Носовые кровотечения

•• Седловидная деформация носа в исходе гнойно - некротических реакций

•• Стенозирующие поражения гортани (редко)

• Язвенный стоматит

• Серозный отит

• Поражение глаз

•• Гранулематоз (псевдоопухоль) глазницы

•• Атрофия зрительного нерва с потерей зрения

•• Панофтальмит

• Лёгочные инфильтраты

•• В 33% случаев бессимптомны

•• Образование полостей сопровождается появлением в мокроте примеси крови, кровохарканьем. Инфильтраты быстро распадаются с образованием тонкостенных каверн

• Поражение почек (85% больных)

•• Мочевой синдром — гематурия, протеинурия, цилиндрурия

•• Возможен нефротический синдром

•• Артериальная гипертензия (редко)

•• Нарушение функции почек (в 10–20% быстропрогрессирующее)

• Поражение кожи: пурпура, папулы, везикулы

• Поражение нервной системы:

•• Комбинация мононевритов различной локализации

•• Инсульт

•• Невриты черепных нервов

• Поражение сердца (у 30% больных):

•• Миокардит

•• Аритмии

•• Перикардит

•• Коронариит, способный привести к ИМ.

Начало болезни может быть подострым (с развитием клинической симптоматики в течение нескольких недель) или первично-хроническим. У некоторых пациентов, особенно без поражения почек или лёгких, болезнь может иметь относительно спокойное течение.

Как правило, сначала появляются общие симптомы: недомогание (90% больных), лихорадка (до 90% случаев).

Часто развивается поражение суставов (60% наблюдений) — артралгии коленных, голеностопных, локтевых, плечевых суставов. В редких случаях возможно развитие синовитов, в том числе с симметричным поражением мелких суставов кистей и стоп; однако формирование стойких деформаций суставов не характерно.

Первые локальные проявления нередко связаны с поражением ЛОР-органов (отмечаются более чем у 90% пациентов): одно- и двустронний средний отит со снижением остроты слуха и возможностью развития глухоты, эрозивный и язвенно-некротический ринит с отхождением геморрагических корок из носа с неприятным гнилостным запахом, а также гайморит (реже — фронтит, этмоидит, сфеноидит). Типична резистентность к антибактериальной терапии, однако возможно волнообразное течение с чередованием периодов ухудшения состояния и спонтанного улучшения. У некоторых пациентов, чаще у молодых женщин, развивается так называемый подскладочный ларингит с гранулематозным воспалением в гортани и трахее, первоначально манифестирующий нарушением фонации, а в последующем — развитием стеноза в подскладочном сегменте, способного привести к острой асфиксии.

Могут развиваться также поражения глаз (до 50% больных): конъюнктивит, склерит, увеит, гранулёма мягких тканей орбиты с формированием экзофтальма и возможной слепотой. Иногда указанные состояния бывают первым или даже единственным проявлением болезни.

Генерализация заболевания часто сопровождается поражением кожи (у 45% пациентов): пурпура, папулёзно-некротические элементы над крупными суставами, напоминающие ревматоидные узелки, возможно развитие гангренозной пиодермии с множественными обширными и глубокими участками некроза мягких тканей.

Реже возникает поражение периферической нервной системы (до 25% случаев) по типу полинейропатии или множественного неврита.

Симптомы поражения лёгких обнаруживаются у 60–80% больных; к ним относят кашель, одышку, кровохарканье и боль в грудной клетке. Отмечаются рентгенологические признаки образования инфильтратов в лёгких, внутри которых в трети случаев образуются полости распада, реже возникает воспалительное поражение плевры. Возможно присоединение диффузного альвеолита с массивным лёгочным кровотечением и тяжёлой посгеморрагической анемией.

Поражение почек развивается приблизительно у 80% больных. Чаще всего встречается латентный гломерулонефрит, однако возможно развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита и острой почечной недостаточности, нефротического синдрома. Макрогематурия возникает редко. Важная особенность клинической картины гломерулонефрита при гранулематозе Вегенера — редкость и «мягкое» течение артериальной гипертензии.

Реже (20–25% пациентов) поражаются ЖКТ [ишемический энтерит и колит (с возможным развитием желудочно-кишечного кровотечения, перфорации стенки кишки, кишечной непроходимости, позднего стеноза поражённого сегмента кишки)] и сердце (безболевая ишемия миокарда, стенокардия и инфаркт миокарда, перикардит, миокардит, вальвулит с преимущественным поражением аортального клапана и развитием аортальной регургитации, а также нарушения ритма и проводимости).

Диагностика

Лабораторные данные

• ОАК с лейкоцитарной формулой: увеличение СОЭ, нормохромная нормоцитарная анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз >400 ´1012/л. Эозинофилия не характерна

• ОАМ: протеинурия различной степени выраженности, микрогематурия, эритроцитарные цилиндры

• Гипергаммаглобулинемия

• Антинейтрофильные цитоплазматические или перинуклеарные АТ — серологический маркёр ГВ

• РФ в 60% случаев положителен

• АНАТ выявляют в низких титрах.

Инструментальные данные

• Биопсия мягких тканей — обнаружение базофильных гранулём, окруженных палисадообразными клетками

• Биопсия почек: фокально - сегментарный гломерулонефрит, гломерулонефрит с полулуниями. Гранулём в почках не обнаруживают. Отложения иммунных комплексов и комплемента не типичны (так называемый пауци - иммунный гломерулонефрит)

• КТ придаточных пазух носа

• Рентгенологическое исследование лёгких — узелковые затемнения, часто в центре заметен некроз или полость

• Рентгенография суставов не информативна.

Особенности у детей. При дефектах гена PRTN3 развивается врождённая форма заболевания (80% пациентов умирают в возрасте до 1 года).

Дифференциальная диагностика

• Инфекционный отит и синусит (бактериальный или грибковый)

• Злокачественные новообразования верхних дыхательных путей

• Рецидивирующий полихондрит (нет поражения лёгких и почек)

• Синдром Гудпасчера (присутствуют АТ к базальной мембране почечных клубочков, антинейтрофильные АТ не обнаруживают)

• Узелковый полиартериит (нет гранулём при биопсии, нет антинейтрофильных АТ, нет деструктивных процессов в лёгких и верхних дыхательных путях, типична злокачественная артериальная гипертензия. Обнаруживают маркеры вирусов гепатита В, С)

• Синдром Черджа–Стросс (эозинофилия крови, эозинофильные гранулёмы в тканях; поражение почек не сопровождается прогрессирующим ухудшением почечных функций)

• Микроскопический полиартериит не сопровождается образованием полостей в лёгких и деструктивными изменениями верхних дыхательных путей и глаз

• ВИЧ - инфекция с пневмоцистной пневмонией (необходимо исследование АТ к ВИЧ)

• Срединная гранулёма лица (Т - лимфома) поражает ткани лица, при биопсии гранулём не выявляют; цитостатики не эффективны, поражения лёгких и почек не выявляется

• Злокачественные опухоли бронхов и лёгких следует заподозрить при отсутствии внелёгочной симптоматики; для доказательства необходима трансбронхиальная биопсия.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: