Сделай Сам Свою Работу на 5

Реабилитация больных эритремией.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ

по дисциплине «Факультетская терапия, профессиональные болезни»

для специальности 060101.65 – Лечебное дело (очная форма обучения)

К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ № 32

ТЕМА: «Хронические лейкозы. Эритремия. Миеломная болезнь (круглый стол)»

Утверждены на кафедральном заседании

протокол № _ от « _» 2014 г.

протокол № _ от « _ » 2014 г.

Заведующий кафедрой внутренних болезней №2 с курсом ПО

д.м.н., проф. __________________Демко И.В.

Заведующий кафедрой внутренних болезней №1

д.м.н., проф. __________________Никулина С.Ю.

Составитель :

асс. __________________ Бахтина В.И.

Красноярск 2014

Занятие № 32

Тема:«Хронические лейкозы. Эритремия. Миеломная болезнь»

2. Форма организации занятия: клиническое практическое занятие, интерактивная форма – круглый стол

3. Значение изучения темы: гемобластозы могут встретиться врачу любой специальности. Задача врача заключается в умении своевременно распознать заболевание и направить пациента к врачу гематологу.

4. Цели обучения:

- общая цель: обучающийся должен обладать следующими компетенциями: ОК-1,ОК-8,ПК-3,ПК-5,ПК-6,ПК-12,ПК-17,ПК-18, ПК-20,ПК-21,ПК-22.

- учебная цель:

Знать: Знать принципы диагностики и лечения гемобластозов, что позволит студенту в условиях будущей практической деятельности своевременно диагностировать эти заболевания. Иметь представление об основных синдромах, характерных для гемобластозов, о принципах диагностики, лечения.

Уметь: 1. Оценить клинический анализ крови; 2. Оценить клеточный состав миелограммы; 3. Определить стадию заболевания и объем поражения.

Владеть: 1. Правила сбора гематологического анамнеза; 2. Определение гемобластозов, классификацию, стадии течения; 3. Принципами лечения, гемобластозов .

Обучающиеся должны соблюдать в повседневной работе принципы врачебной этики и деонтологии в отношении больного. Уметь объяснить пациенту сущность заболевания, необходимость изменения образа жизни всех членов семьи, охарактеризовать прогноз болезни, доказать необходимость постоянного наблюдения и лечения, соблюдать врачебную тайну, а также уважительно относиться к медицинскому персоналу и коллегам.



5. План изучения темы:

Контроль исходного уровня знаний.

1. КАКОЕ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НАИБОЛЕЕ ХАРАКТЕРНО ДЛЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ?

1) Инфаркт миокарда

2) Остеопороз с патологическими переломами

3) Дыхательная недостаточность

4) Кровотечение

5) Гипергликемия

2. КАКОВА ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА ХПН ПРИ ММ?

1) Плазмоклеточная инфильтрация в почках

2) Гломерулонефрит

3) Парапротеинемический нефроз

4) Мочекаменная болезнь

5) Нефросклероз

3.КАКИЕ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЯВЛЯЮТСЯ КРИТРИЯМИ ДОСТОВЕРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ММ?

1) Анализ периферической крови

2) Рентгенография грудной клетки

3) Исследование костного мозга и иммунохимический анализ (кровь, моча)

4) Общий анализ мочи

5) УЗИ внутренних органов

4. ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ ТЕНИ ГУМПРЕХТА?

1) Разрушенные моноциты

2) Нейтрофилы, фагоцитировавшие ядерную субстанцию

3) Разрушенные эритроциты

4) Лимфобласты

5) Разрушенные ядра лимфоцитов

 

5. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ АКТИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ ХЛЛ, КРОМЕ:

1) Во всех случаях установления диагноза

2) Признаки прогрессирования болезни

3) Лейкоцитоз более 100,0 х 109

4) Появление анемии

5) Появление тромбоцитопении

6. ПРИ ХМЛ ОТМЕЧАЮТСЯ ВСЕ ПРИЗНАКИ, КРОМЕ:

1) Снижение активности ЩФ нейтрофилов

2) Тени Боткина - Гумпрехта в крови

3) Эозинофильно - базофильная ассоциация

4) Спленомегалия

5) Ph-хромосома

7. ДЛЯ ХМЛ В РАЗВЕРНУТУЮ СТАДИЮ ВСЕ ПЕРЕЧИСЛЕННОЕ ВЕРНО, КРОМЕ:

1) Нейтрофильного лейкоцитоза

2) Сдвига в лейкограмме до миелоцитов и даже до миелобластов

3) Базофильно-эозинофильная ассоциация

4) Спленомегалия

5) Увеличение лимфоузлов

8. ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ОСНОВНЫМ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХМЛ

1) Наличие транслокации t (9:22), образование химерного онкогена BCR-ABL.

2) Мутация в тирозинкиназе JAK2

3) Разрастание плазмоклеточных опухолевых узлов.

4) Разрастание зрелых В- лимфоцитов.

5) Отсутствие созревания клеток, с выходом бластов в периферическую кровь и их вытеснение нормального кроветворения в костном мозге.

9. НАЗОВИТЕ ОСНОВНОЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПРИ ЭРИТРЕМИИ:

1) Оссалгический

2) Плеторический

3) Геморрагический

4) Анемический

5) Костномозговой

10. ЧТО ИЗ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ ХАРАКТЕРНО ДЛЯ ЭРИТРЕМИИ?

1) Вишнево-цианотическая кожа

2) Повышение АД

3) Гепато-спленомегалия

4) Панцитоз

5) Все верно

Основные понятия и положения темы

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - доброкачественная опухоль, ее субстрат состав­ляют преимущественно зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатичес­ким лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфоузлов, селезенки и печени.

Эпидемиология.ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.
Стадии хронического лимфолейкоза

Стадии хронического лимфолейкоза по Rai (1975 г.) Стадии хронического лимфолейкоза по Binet (1981 г.)
Стадия 0 Только лимфоцитоз в крови более 15,0 x 109/л, в костном мозге более 40%; прогноз хороший, продолжительность жизни соответствует популя-ционной Стадия А Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 х10 9/л, увеличение лимфоузлов в 1 - 2 об-ластях; медиана выживаемости как в популяции
Стадия I Лимфоцитоз сочетается с уве-личением лимфоузлов; прогноз промежуточный, медиана вы-жи­ваемости 9 лет Стадия В Содержание гемоглобина и тромбо-цитов выше тех же показателей, но лимфоузлы увеличены в 3 и более областях; медиана выживаемости 7 лет
Стадия II Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) уве­личение печени, независимо от размеров лим-фоузлов; прогноз – промежу-точный, медиана выжи­вае-мости - 6 лет    
Стадия III Лимфоцитоз и снижение уровня гемог­лобина менее 110 г/л, независимо от увеличения лимфоузлов, селезенки, пе­че-ни; прогноз - плохой, медиана выживаемости - менее 3 лет Стадия С Содержание гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов - менее 100 х 109/л при любом количестве зон с увеличенны­ми узлами и независимо от увеличения селезенки и печени; медиана выживаемости 2 года
Стадия IV Лимфоцитоз плюс тромбо-цитопения ниже 100 х 109/л, независимо от анемии и раз­меров лимфоузлов, селезенки и печени; прогноз плохой, ме-диана выживаемости 1,5 года    

Патогенез.

Внешние признаки ХЛЛ - лимфатический лейко­цитоз, увеличение лимфатических узлов, селезен­ки и печени обусловлены разрастанием зрелых лимфоцитов, принадлежащих к малой субпопуля­ции В-лимфоцитов.

Клиническая картина.

Многие годы может от­мечаться лимфоцитоз 40 - 50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфоузлы могут быть почти нормальных размеров, но они увеличива­ются при различных инфекциях (например, при ангине), а после ликвидации воспалительного про­цесса сокращаются до исходной величины. Лимфоузлы постепенно увеличивают­ся обычно в первую очередь на шее, в подмышеч­ных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую об­ласть. В редких случаях имеет место поражение кожи, сопровождается кожным зудом, возможно присоединение инфекции.

Возникают общие для всех лейкозов неспе­цифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость.

Диагностика

На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются. Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает до 80 - 90% в формуле крови. Пунктат костного мозга показывает увеличение процента лимфоцитов в миелограмме (обычно более 30%). Характерный признак ХЛЛ - обнаружение в мазке полуразрушенных ядер лимфоцитов (тени Гумпрехта). Эти клетки лейколиза представляют собой артефакт. Критерии: стабильный (месяцами) абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при лимфатической гиперпла­зии в трепанате костного мозга. Увеличение лим­фатических узлов и селезенки - необя­зательный признак ХЛЛ. При вовлечении в процесс в этих органах наблюдает­ся диффузная пролиферация лимфоцитов.

Иммунофенотип.

У 95 - 98% больных хроничес­ким лимфолейкозом имеет место В-клеточный фенотип опухолевых клеток: CD19+, CD5+, CD79a+, CD23+, CD43+. На фоне стабиль­ного течения болезни имеет место низкий процент клеток, экспрессирующих некоторые активационные маркеры, в частности, CD38. Экспрессия CD38 более чем на 20% клеток статистически достоверно связана со снижением выживаемости и является важным прогностичес­ким фактором вместе с быстрым ростом лимфа­тических узлов, гепатомегалией, низким уровнем гемоглобина и высоким уровнем бета-2-микроглобулина. Цитогенетика и молекулярная биология. Трисомия 12 и делеция 13q14.2 и 14q32 - наи­более общие хромосомные аномалии у больных хроническим лимфолейкозом. Наиболее неблагоприятной хромосомной аномалией, является 17p. Предполагают, что эти хро­мосомные аномалии вторичны и появляются в процессе прогрессирования заболевания. В-клетки ХЛЛ усиленно экспрессируют bcl-2 и ряд других генов, регулирующих апоптоз.

Лечение.

На выбор терапевтической программы первой линии оказывает влияние комплекс прогно­стических факторов. Отягощающими являются: молодой возраст (около 30 - 40 лет), раннее появ­ление симптомов интоксикации, быстрый рост опухолевой массы, раннее угнетение нормальных ростков кроветворения и снижение уровня нор­мальных иммуноглобулинов, неблагоприятные цитогенетические поломки, высокий уровень экспрессии СD 38 и ZAP 70 по данным проточной цитометрии, высокий уровень b2-иммуноглобулина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

В последние годы при­менение флюдарабина позволило добиться полной ремиссии при ХЛЛ. Анализ результатов лечения не выявил удлинения продолжительности жизни больных, достигших полной ремиссии при лечении флюдарабином, однако, проведение флюдарабинсодержащих режимов, позволило улучшить беспрогрессивную выживаемость, а значит и качество жизни больных стало значительно лучше.

Появление мабтеры (химерные антитела против поверхностного В-клеточного антигена CD20, ритуксимаб) и добавление к флударабину существен­но изменило программу лечения ХЛЛ. Одна­ко при монотерапии мабтерой (4 внутривенных вливания в дозе 375 мг/м2) наблю­дается уменьшение массы опухоли лишь на ко­роткое время, что может быть связано с особен­ностями опухолевых В-клеток. С целью улучшения эффекта от терапии, Мабтеру можно добавлять к любому проводимому курсу химиотерапии.

Обычно, молодым и пожилым пациентам с хорошим соматическим статусом проводят терапию по программе RFC. Дозу флударабина можно редуцировать на 30% при опасности развития цитопении.

Пожилым пациентам, с тяжелой сопутствующей патологией, проводят терапию лейкераном (хлорбутин) или циклофосфаном. При выраженной лимфоаденопатии на фоне умеренного лейкоцитоза назначается циклофосфан (эндоксан). Дозы препаратов соответственно: лейкеран 4 -10 мг 1 раз в день, циклофосфан (эндоксан) 200 - 400 мг внутрь 1 раз в день. Эффект оценивается по симптомам: снижение лейкоцито­за до прием­лемых цифр (20 - 50 x 109/л), исчезновение признаков интоксикации, уменьшение размеров узлов. После достижения улучшения на­значается терапия поддерживания. Лейкеран в дозах 4 - 8 мг через день. Прерывистая терапия циклофосфаном (эндоксан внутрь) 200 - 300 - 400 мг препарата через день 10 дней внутрь. Затем 2 - 4-х недельный перерыв.

При рецидиве, возможно проведение курсов R-СНОР, RB (Мабтера+ бендомустин), применение моноклональных антител анти СД52 – Кэмпас (алемтузумаб) не оправдало себя, лечении сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений, чаще всего лечение прерывалось из-за развития вирусных инфекций, больные погибали не достигнув ремиссии.

Имеются данные о применение новых моноклональных а\тел (офатомумаб), но все они позволяют добиться ремиссии, в то время как проблема полной эрадикации заболевания остается открытой.

В последний год появляются обнадеживающие результаты лечения ингибиторами тирозинкиназ – Ибрутиниб, первые результаты говорят об успешном лечении пациентов с рецидивом заболевания и наличием генетической поломки 17p.

Трансплантация: аутологичная трансплантация ГМСК в лечении ХЛЛ не эффективна. Использование аллогенной трансплантации осуществляется обычно до 55 лет, только по строгим показаниям (отсутствие эффекта на проводимую терапию при наличии неблагоприятных генетических поломках), ранние рецидивы. Нужно учитывать, что смертность от проведения такой терапии составляет от 30 до 60%.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – опухоль из ранних клеток - предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза представляют пре­имущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы. Заболевание зако-номерно проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

Этиология.

Заболеваемость составляет приблизительно 1:100000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. У детей ХМЛ встречается крайне редко, составляет не более 2-5% от всех лейкозов.

Цитогенетика.

Особенность ХМЛ – наличие транслокации t (9:22), так называемой, филадельфийской (Ph) хромосомы, и соответственно, химерного онкогена BCR-ABL. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы (протеин р-210) играет ключевую роль в лейкозной трансформации клеток при ХМЛ. Эта тирозинкиназа обладает повышенной активностью и регулирует сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, адгезию и апоптоз. Выявление Ph-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.

Филадельфийская хромосома выявляется в 95% случаев у больных ХМЛ, в остальных случаях наличие слитного гена BCR-ABL можно выявить методами FISH или ПЦР в реальном времени. В настоящее время признано, что типичного ХМЛ без химерного гена BCR-ABL не существует. Цитогенетическое подтверждение диагноза считается обязательным.

Клиническая картина.

В течение ХМЛ выделяют три стадии: 1. Хроническая (постепенно нарастающий лейкоцитоз 15-20 x 109/л в начале заболевания, иногда до 500-900 x 109/л и более при развернутой клинической картине. Одновременно в крови появляются незрелые гранулоциты: миелоциты, метамиелоциты, иногда промиелоциты и даже единичные бластные клетки. Характерно увеличение количества базофилов до 5-10% и нередко одновременно эозинофилов- эозинофильно- базофильльная ассоциация. В большинстве отмечается увеличение количество тромбоцитов. Костный мозг гиперклеточный с большим количеством молодых гранулоцитов. Характерно резкое снижение активности ЩФ и содержание нейтрофилов в крови и костном мозге. Вначале течение болезни может быть бессимптомным, в дальнейшем появляется увеличенная селезёнка, которая без лечения может достигать огромных размеров с развитием инфарктов. При выраженной спленомегалии может быть увеличена печень). 2. Акселерация или продвинутая стадия (существуют международно принятые критерии перехода в данную стадию заболевания, причём достаточно наличия одного из них: а) обнаружение помимо t (9:22) других хромосомных аберраций; б) 15% и более бластных клеток в крови; в) 30% и более в сумме бластов и промиелоцитов в крови; г) 20% и более базофилов в крови; д) менее 100 x 109/л тромбоцитов в крови; е) увеличение размера селезёнки и количества лейкоцитов, нечувствительное к проводимой терапии). На каком-то непредсказуемом этапе моно­тонно развивающаяся доброкачественная опу­холь превращается в опухоль поликлоновую, злокачественную, т.е. процесс вступает в тер­минальную стадию. 3. Терминальная стадия ( у 80-90% больных характеризуется развитием бластного криза- появлением в крови и костном мозге 30-60-90% бластных клеток. Число лейкоцитов по-прежнему может не повышаться по- сравнению с предыдущей стадией Важней­шим элементом терминальной стадии является угнетение нормального кроветворения: именно гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия, которые непосредственно отягощают состояние боль­ных. Клинически пациенты предъявляют жалобы на выраженную ноющую боль в костях, ознобы, быстрое увеличение в размере селезёнки. Чаще всего регистрируется миелобластный вариант бластного криза. У 10-15% больных переход в терминальную стадию характеризуется не бластным кризом, а появлением локальных экстрамедуллярных бластных инфильтратов в лимфоузлах, костях, коже (лейкемиды - выглядят слегка приподнимающи­мися над поверхностью пятнами коричневатого или розового цвета плотной консистенции, на ощупь безболезненны), лёгочной ткани или ЦНС с картиной нейролейкоза. Терминальная стадия ХМЛ характеризуется повышенной мутабельностью лейкозных клеток, в частности, обуслов­ленной мутацией гена Р53, в норме, отправ­ляющего мутировавшие клетки в апоптоз. Продолжительность этой стадии, даже при лечении как правило, не превышала 0,5 года).

Лечение.

До начала 80-х годов миелосан был наиболее широко используемым препара­том в лечении ХМЛ. Продолжительность жизни обычно ограничивалась 3 - 4,5 годами. В настоящий момент миелосан в качестве терапии ХМЛ не применяют. В 90-х годах активно проводилась терапия препаратом Гидроксимочевиной- гидреа, предпочтительно у молодых больных, которые являлись кандидатами на трансплан­тацию костного мозга.

Цель проведения терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph- положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения.

В период обследования и до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph-хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза может назначаться гидроксимочевина в дозе 10-40 мг/кг сут.в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов . После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть как можно быстрее начата терапия ингибиторами тиразинкиназ (ИТК) I- иматинибом (гливек). Внедрение в последнее десятилетие в клиническую практику ИТК-I увеличило выживаемость больных с 3-4 лет до 15 и более лет, благодаря направленному (таргетному) действию препарата. Режим приёма Иматиниба- ежедневно, длительно. Начальная доза 400мг/ сутки при хроничской фазе (вне зависимости от массы тела, роста) и 600мг/ сутки при фазе акселерации или бластном кризе. В настоящий момент считается, что терапия должна быть пожизненной. Существует несколько критериев эффективности терапии: полная гематологическая ремиссия (число лейкоцитов не превышает 10х109/л, лейкоцитарная формула нормальная, число тромбоцитов не более 450х109/л, симптомы болезни отсутствуют); частичная гематологическая ремиссия (число лейкоцитов не превышает 10х109/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты, или остаётся увеличенной селезёнка, или имеется тромбоцитоз); полная цитогенетическая ремиссия ( в крови и костном мозге цитогенетичекими методами, в том числе методом FISH не удаётся обнаружить Ph+ клетки); частичная цитогенетическая ремиссия ( удаётся обнаружить от 1 до 34% Ph+ клеток); минимальный цитогенетический ответ (обнаруживается от 35%до 95% Ph+ клеток); отсутствие цитогенетического ответа ( все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph+).

При неудачи лечения, или непереносимости ИТКI- иматинибом, назначают препараты второй линии Нилотиниб (Тасигна) и Дазатиниб (Спрайсел), которые являются ИТК II. Они активны в отношении большинства мутантных типов онкобелка BCR- ABL, за исключением наличия мутации T315I, при наличии этой мутации опухолевые клетки резистентные ко всем ИТК. Для таких пациентов аллогенная ТКМ является методом, позво­ляющим добиться излечения.

Пока еще остается высо­кой вероятность ранней летальности от ослож­нений ТКМ, которая составляет 20 - 40 %; у 15 % пациентов развивается рецидив. Возраст больных ХМЛ, подлежащих ТКМ, не превышает 45 - 50 лет.

При непереносимости терапии препаратами ИТК, при их неэффективности и отсутствия возможности проведения аллогенной трансплантации костного мозга, а так же во время беременности, показана терапия интерфероном- альфа, в дозе 5000 МЕ/м2 ежедневно.Для улучшения пере­носимости рекомендуют парацетамол за 30 мин до инъекции интерферона-альфа; инъекции делают в вечерние часы. Антидепрессанты показаны для купирова­ния нейропсихологических нарушений (бессон­ница, депрессия, усталость). Полный анализ крови 1 раз в неделю, а при стабилиза­ции показателей - 2 раза в месяц. Необходимо сохранять количество лейкоцитов на уровне 2 – 4 х 109/л, тромбоцитов не менее 50 x 109/л.

Эритремия (истинная полицитемия (ИП), болезнь Вакеза)- хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания и с последующим развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения, а также значительной частотой развития ОЛ в финале заболевания.

Эпидемиология. Заболеваемость ИП имеет значительные различия в разных регионах мира и составляет в Европе и Северной Америке 0,8-1 случая на 100000 населения в год, в Японии-0,2, в Австралии-1,3. Средний возраст заболевших 60 лет, но есть случаи заболевания в молодом и детском возрасте. Мужчины заболевают несколько чаще женщин.

Патогенез. Основой патогенеза ИП является клональная пролиферация неопластической трансформированной стволовой клетки. Причиной для этого считается открытая в 2005 году мутация в тирозинкиназе JAK2 ( JAK2V617F), ген которой расположен на 9 хромосоме. JAK киназы участвуют в передаче в клетке сигналов пролиферации, поступающих от ростовых факторов и интерферонов, JAK3-киназа играет роль в созревании и дифференцировке лимфоидных клеток, JAK2 – миелоидных. Мутация ( JAK2V617F), приводит к резкому увеличению чувствительности несущих её клеток к эритро- и тромбопоэтинам. Эти мутации обнаруживаются более чем у 90% больных ИП.

Открытие мутации JAK2V617F и установление её роли в развитии ИП привели к изменению диагностических критериев заболевания. В настоящее время предлагаются следующие критерии диагноза ИП, которые представлены в классификации ВОЗ (2008):

Большие критерии:

1. Гемоглобин более 18,5 г/дл для мужчин и 16,5 г/дл для женщин.

2. Наличие мутации JAK2V617F или похожих мутаций.

Малые критерии:

1. Обнаружение при биопсии костного мозга трёхростковой гиперплазии- увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков миелопоэза.

2. Уровень ЭПО сыворотки ниже нормального.

3. Образование эритроидных колоний в культуре при посеве костномозговых клеток больного без добавления эритропоэтина.

4. Для диагноза ИП необходимо наличие обоих больших и одного малого критерия или первого большого и двух малых.

Обнаружение мутации JAK2V617F- самый главный дифференциальный признак, позволяющий отличить ИП от вторичных эритроцитозов.

Классификация.
(I) Начальная стадия истинной полицитемии характеризуется минимальными клиническими и гематологическими проявлениями; (II) эритремическая стадия - с развернутой картиной процесса, А- отсутствие или В- наличием миелоидной метаплазии селезенки; (III) стадия — анемическая — может сочетаться с депрессией тромбо- и лейкопоэза, в этой стадии наблюдаются плетора, сплено- и гепатомегалия с миелоидной их метаплазией. Возможны исходы в острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипоплазию кроветворения, миелофиброз.

Клинические симптомы заболевания определяются, прежде всего, плеторой (полнокровием) - увеличением массы циркулирующих эритроцитов и ее последствиями - в виде сгущения и повышения вязкости крови. Плеторический синдром проявляется в виде характерных субъективных «сосудистых» жалобах (тяжесть в голове, головная боль, вязкость мыслей, слабость, снижение работоспособности). Кроме того, плеторический синдром клинически проявляется изменением окраски кожи и слизистых (багрово-цианотичные слизистые и красные кожные покровы, симптомы “ кроличьих глаз “ и Купермана); спленомегалией различной степени выраженности, повышением АД. Этим же плеторическим синдромом объясняется и ряд сосудистых осложнений при эритремии - эритромелалгия, тромбозы, геморрагии, кровотечения, ДВС - синдром, изъязвления слизистой желудка и 12-перстной кишки. Эритромелалгия, проявляющаяся острыми жгучими болями в кончиках пальцев, гиперемией и отеком кожи, связана с повышением образования тромбоцитов и нарушением их функциональных свойств. Кожный зуд, связанный с водными процедурами (очень специфичен для эритремии) и нарушение уратового обмена (гиперурикемия и урикозурия) связаны с повышенным образованием гранулоцитов, в том числе и базофилов (так называемые миелопролиферативные симптомы). Нарушение уратового обмена может проявляться клинически мочекислым диатезом (с камнями в почках) и подагрой или подагрической полиартралгией. В свою очередь уратовый диатез часто осложняется хроническим пиелонефритом. Увеличение селезенки является характерным симптомом эритремии и может быть обусловлено: 1.повышенным депонированием клеточных элементов крови; 2.” рабочей “ гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3.экстрамедулярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Гепатомегалия объясняется теми же причинами, а также хроническим холангиогенным гепатитом и фиброзом печени. Клинические проявления, сосудистые и висцеральные осложнения широко варьируют в зависимости от индивидуальной тяжести и продолжительности заболевания, степени вовлечения в миелопролиферативный процесс ростков кроветворения и селезенки, а также от присоединения инфекционных и аллергических осложнений. Эритремия протекает по стадиям: плеторическая стадия сменяется анемической через фазу миелоидной метаплазии селезенки. Анемическая стадия проявляется такими нозологическими формами как постэритремический миелофиброз, хронический миелоидный лейкоз, острый лейкоз, аплазия кроветворения. В отдельных случаях терминальные исхо-ды эритремии трудно классифицируются.

Диагностика.

· Лабораторные исследования.1.Анализ периферической крови с подсчетом числа ретикулоцитов, тромбоцитов, СОЭ. 2.Показатель гематокрита (центрифугировать в течение 40 минут при 3000 об/мин.)

· Морфологические исследования.1.Трепанобиопсия подвздошной кости. Показана во всех случаях для подтверждения диагноза (оценивают степень клеточной гиперплазии, особенно мегакариоцитов, состояние ретикулиновой и коллагеновой стромы). 2.Стернальная пункция (наряду с подсчетом миелограммы, осуществляется цитогенетическое исследование пунктата). 3.Биохимические исследования крови (железо сыворотки, билирубин, трансаминазы, белки и белковые фракции, креатинин, мочевина, протромбиновый индекс, щелочная фосфатаза, мочевая кислота). 4.Анализ мочи (обратить внимание на возможное наличие уратов в моче, лейкоцитурию, бактерийурию). При низком удельном весе - проба Зимницкого. 5.Пункция селезенки - показана в эритремическую стадию (при выступании селезенки более чем на 5 см и при изменении со стороны периферическрй крови в виде лейкоцитоза более 15,0 и левом сдвиге) для выяснения миелоидной метаплазии селезенки.

· Исследование гемостаза.Желательно при следующих показаниях: 1.Клинические признаки нарушения микроциркуляции и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза (эритромелалгия, динамические нарушения мозгового кровообращения, стенокардия, носовые, десневые и маточные кровотечения, геморрагии на коже). 2.Осложнения эритремии тромбозами артериальных и венозных сосудов. 3.Подозрение на диссеминированную внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов. Исследуют: протромбиновое и тромбиновое время, концентрацию антитромбинаIII, аутокоагуляционный тест, антигепариновую активность плазмы, спонтанную и АДФ-агрегацию тромбоцитов и т.д.

Лечение.Современная терапия эритремии состоит из средств цитостатической терапии и эксфузий крови. Эксфузии могут быть самостоятельным методом лечения или дополнением к цитостатической терапии. Стремление давать больным эритремией цитостатики да еще в больших дозах для получения эффекта является излишним, поскольку тот же эффект (но без побочных действий) можно получить от кровопусканий. Поэтому цитостатическая терапия в настоящее время всегда сочетается с кровопусканиями: первые (цитостатики) - нормализуют число лейкоцитов, тромбоцитов и уменьшают размеры селезенки, а вторые (крововпускания) нормализуют гематокрит (цифра 45 - гематокрит, к которой всегда нужно стремиться). Комбинация цитостатики + кровопускания целесообразна потому, что от цитостатиков эффект достигается спустя 2-3 месяца и он продолжителен, а кровопускания оказывают быстрый эффект в отношении плеторического синдрома, который определяет клинику и жалобы больных.

Кровопускание.С помощью данной процедуры разгружается сосудистое русло и очень быстро исчезают «сосудистые» жалобы. В некоторой степени кровопускания влияют и на селезенку (но не в стадию миелоидной метаплазии). За кровопусканием одно неоспоримое преимущество – отсутствие лейкозогенного и онкогенного побочного действия. Показанием к крово-пусканиям как к самостоятельному методу лечения является эритремия небольшой дав-ности и доброкачественного течения (чистый эритроцитемический вариант), заболевание в детородном возрасте. Задачей этой терапии является нормализация гематокрита до 45% и гемоглобина до 140-150 г/л. За одну процедуру кровопускания рекомендуется удалять 350-400 мл крови, с одновременным замещением солевыми растворами- 500 мл. В момент начала кровопускания – в/в 5000 ЕД гепарина Обычно больным требуется 3-4 кровопускания и есть эффект (изредка число кровопусканий может достигать 20). После достижения эффекта больной наблюдается в поликлинике один раз в 4-6 недель и при необходимости кровопускание повторяют. Для облегчения кровопускания и для профилактики тромботических осложнений назначают дезагреганты (курантил, аспирин по 100 мг 2 раза в день после еды. В группе риска доза аспирина может быть увеличена). При кровопускании необходимо введение реополиглюкина по 400 мл. Курантил можно заменить тренталом, папаверином, никотиновой кислотой. При противопоказаниях аспирин не назначают. Кровопускания можно заменить эритроцитаферезом с помощью крупностаканных центрифуг.

Цитостатики.Показания: эритремия, протекающая с лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, в целом тяжелого течения, но только при недостаточной эффективности предшествующей терапии кровопусканиями. В настоящий момент алкилирующие препараты- миелосан, имифос, циклофосфамид, хлорамбуцил- в настоящее время для терапии ИП практически не применяются в связи с их лейкозогенным эффектом при этом заболевании. В настоящий момент препаратом выбора служит ИФН-α, назначается по 3 млн. МЕ ежедневно или через день. При хорошей переносимости лечение проводится длительно месяцами и годами. Перерыв делают при снижении числа лейкоцитов до 1х109/л, и/ или тромбоцитов до 50х109/л, лечение возобновляется при восстановлении показателей. У большинства больных ремиссия достигается к первому году терапии, после чего продолжают поддерживающую дозу 2-3 МЕ 3 раза в неделю. При плохой переносимости терапии, недостаточном эффекте и больным старше 70 лет, рекомендуется терапия гидроксимочевиной (Hydrea). Для индукции ремиссии препарат назначают в дозе 30 мг/кг в сутки. По мере снижения числа эритроцитов и уровня гемоглобина дозу уменьшают до 15 мг\кг\сутки. При нормализации показателей назначается поддерживающая доза- 500-1000мг (1-2 капсулы) в сутки. Интерферон и гидроксимочевина могут применяться одновременно, особенно при спленомегалии.

Реабилитация больных эритремией.

При тромбозах сосудов - дезагреганты (аспирин, курантил). Тромбофлебиты - терапия антикоагулянтами (гепарин, клексан, фраксипарин). При кровоточивости - аминокапроновая кислота, свежезамороженная плазма. Эритромелалгию лечат аспирином

При динамических нарушениях мозгового кровообращения применяют также гепарин, реополиглюкин (как средство неотложной терапии). Мочекислый диатез - аллопуринол, обильное щелочное питье, ощелачивающая диета. Кожный зуд – антигистаминные препараты (димедрол, тавегил, диазолин, пипольфен). Терапия гипертонии осуществляется антагонистами кальция (нифедипин, коринфар) или бета-блокаторами.

Диетотерапия при эритремии: больные должны ограничить потребление животных белков, им необходимо пить как можно больше молока, которое затрудняет всасывание железа, уменьшить приём пищи, содержащей белок. Для курящих больных провести беседу, убедить в необходимости избавиться от этой привычки.

Множественныая миелома.

Миеломная болезнь (МБ) - плазмацитома или болезнь Рустицкого - Каллера, по современной терминологии - множественная миелома (ММ), является одним из часто встречающихся парапротеинемических гемобластозов у людей пожилого и старческого возраста.

Эпидемиология. Заболеваемость ММ составляет приблизительно 3-4 случая на 100000 тысяч населения. Смертность от миеломы довольно высока: медиана выживаемости больных, получивших лечение, по данным разных авторов составляет от 18 до 51 месяца, у нелеченных- значительно меньше.

Исторически диагноз ММ устанавливали на основании больших и малых критериев, определяемых в основном по степени плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, по количеству литических поражений и уровню М-протеина. Обычно в качестве критериев рассматривали содержание моноклональных плазматических клеток в костном мозге 10% и более и наличие М-протеина в моче или в сыворотке.

Выявление признаков поражения органов и тканей, связанных с миеломой (1 и более):

C- гиперкальциемия (уровень кальция сыворотки крови на 0.25 ммоль/л выше верхней границы нормы или более 2.75 ммоль/л)

R- почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови более 173 мкмоль/л);

A- Анемия (уровень гемоглобина на 2 г/дл ниже границы нормы или менее 10 г/дл);

B- Остеолитические очаги или остеопороз с компрессионными переломами.

Клинико- анатомическая классификация ММ:

1. Диффузно- очаговая

2. Диффузная

3. Множественно- очаговая

4. Склерозирующая (менее1% процента случаев)

5. Преимущественно висцеральная (менее 0,5% случаев)



©2015- 2019 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.