Противоинфекционные вакцины

Вакцины (лат. vacca – корова) – препараты из возбудителей заболевания или их протективные антигены, предназначенные для создания активного специфического иммунитета с целью профилактики и лечения инфекций.

По способу получения вакцины классифицируются на живые, убитые, химические, искусственные, генно-инженерные и анатоксины.

Живые аттенуированные (ослабленные) вакцины получают путем снижения вирулентности микроорганизмов при культивировании их в неблагоприятных условиях или при пассировании на маловосприимчивых животных. В таких неблагоприятных условиях штаммы теряют вирулентность. Аттенуированные, с ослабленной вирулентностью, бактерии и вирусы широко используются в качестве живых вакцин. При длительном культивировании на среде, содержащей желчь, Кальметтом и Жереном был получен авирулентный штамм микобактерии туберкулеза (БЦЖ, BCG – Bacille Calmette Guerin), которая применяется для вакцинации против туберкулеза. К живым вакцинам относятся вакцины против бешенства, туберкулеза, чумы, туляремии, сибирской язвы, гриппа, полиомиелита, кори и др. Живые вакцины создают напряженный иммунитет, сходный с естественным постинфекционным. Как правило, живые вакцины вводят однократно, т.к. вакцинный штамм персистирует в организме. Живые вакцины многих бактерий и вирусов лучше создают иммунитет, тогда как убитые – не всегда. Это может зависеть от индуцируемого изотипа антител, например, для эффективной опсонизации стафилококков необходимы IgG2-антитела, которые не индуцируются убитой вакциной. Новое направление – получение вакцинных мутантных штаммов, живущих короткое время, но создающих иммунитет. У людей с иммунодефицитами даже ослабленные бактерии или вирусы живых вакцин могут вызывать тяжелые инфекционные осложнения. Убитые вакцины готовят из штаммов микроорганизмов с высокой иммуногенностью, которые инактивируют нагреванием, ультрафиолетовым облучением или химическими веществами. К таким вакцинам относятся вакцины против коклюша, лептоспироза, клещевого энцефалита и др. Нередко ис-пользуют не целые клетки, а их экстракты или фракции. Высокоиммуногенны рибосомы ряда бактерий. Аттенуированные и убитые вакцины содержат много различных антигенных детерминант, из которых протективными, т.е. способными индуцировать иммунитет, являются немногие. Поэтому выделение из микроорганизмов протективных антигенов позволило получить химические вакцины. Примером такой вакцины является химическая холерная вакцина, которая состоит из анатоксина-холерогена и липополисахарида, извлечённого из клеточной стенки холерного вибриона. Аналогами бактериаль-ных химических вакцин являются вирусные субъединичные вакцины, состоящие из гемагглютинина и нейраминидазы, выделенных из вируса гриппа (гриппол). Химические субъединичные вакцины менее реактогенны. Для повышения иммуногенности к ним прибавляют адьюванты (гидроксид алюминия, алюминиево-калиевые квасцы и др.), а также иммуномодуляторы: полиоксидоний в вакцине – гриппол.

Анатоксины получают путем обработки экзотоксинов раствором формалина. При этом токсин утрачивает свои токсические свойства, но сохраняет антигенную структуру и иммуногенность, т. е. способность вызывать образование антитоксических антител. Условия инактивации и перехода в ана-токсин у разных токсинов отличаются: для дифтерийного токсина это 0,4% формалин при 39-40˚С в течение 30 дней; для стафилококкового – 0,3-0,4% формалин при 37˚С 30 дней; для ботулинического – 0,6-0,8% формалин при 36˚С 16-40 дней. Анатоксины используют для создания антитоксического иммунитета при дифтерии, столбняке и других инфекциях, возбудители которых продуцируют экзотоксины.

Токсоиды можно применять вместо анатоксинов. Это продукты мутантных генов экзотоксинов, утратившие токсичность. Например, энтеротоксин E.coli и холерный токсин состоят из А и В субъединиц. Субъединица А ответственна за токсичность. При мутации гена она утрачивается, но сохраняется иммуногенная субъединица В, которую можно использовать для получения антитоксических антител. Получены рекомбинантные анатоксины, например, коклюшный и дифтерийный GRM197, в последнем С52-глицин замещен глутаминовой кислотой, что резко уменьшило его токсичность. Последние достижения иммунологии и молекулярной биологии позволяют получить антигенные детерминанты в чистом виде. Однако изолированные антигенные детерминанты в форме пептидов не обладают выраженной иммуногенностью. Их необходимо коньюгировать с молекулами-носителями (это могут быть природные белки или синтетические полиэлектролиты). Соединяя несколько эпитопов различной специфичности с общим носителем-полиэлектролитом и адьювантом, создают искусственные вакцины (Петров Р.В., 1987). При создании генно-инженерных вакцин применяют перенос генов, контролирующих нужные антигенные детерминанты, в геном других микроорганизмов, которые начинают синтезировать соответствующие антигены. Примером таких вакцин может служить вакцина против вирусного гепатита В, содержащая НВs-антиген. Её получают при встраивании гена, контролирующего образование НВs-антигена, в геном клеток эукариот (например, дрожжей). Растительные вакцины: в геном растений встраивают гены микробов, образующие нужные антигены, которые могут индуцировать иммунитет при употреблении в пищу плодов этих растений (томаты или картофель с антигеном гепатита В). Принципиально новым является получение вакцин на основе антиидиотипических антител. Имеется структурное сходство между эпитопом антигена и активным центром антиидиотипического антитела, распознающим идиотипический эпитоп антитела к данному антигену. Потому, например, антитела против антитоксического иммуноглобулина (т.е. антиидиотипические АТ) могут иммунизировать лабораторных животных подобно анатоксину. ДНК-вакцины представляют собой нуклеиновую кислоту патогена, которая при введении в организм вызывает синтез белков и иммунный ответ на них. Так, ДНК-вакцина на основе гена NP, кодирующего нуклеопротеин вируса гриппа, введенная мышам, защищала их от заражения этим вирусом. Новые вакцины – дендритные клетки, несущие иммунизирующий антиген (ДК-АГ), являются сильными стимуляторами иммунитета, оптимальными антигенпредставляющими клетками. ДК выделяют из крови в культуре клеток и различными способами делают их антигеннесущими: путем сорбции или антигенами, или их инфицирования, или введением в них ДНК или РНК, синтезирующих в них нужный антиген. Показано, что вакцины ДК-АГ создают иммунитет у животных против хламидий, токсоплазм, а также стимулируют образование противоопухолевых Т-киллеров. Новые способы разработки вакцин включают геномные технологии получения комплекса протективных пептидов-антигенов возбудителей нескольких инфекций, к которому в качестве адьюванта-носителя добавляют патоген-ассоциированные молекулярные структуры, стимулирующие врожденный иммунитет (Семенов Б.Ф. и др., 2005).

По составу различают моновакцины (1 микроорганизм), дивакцины (2 микроба), поливакцины (несколько микробов). Пример поливакцины – АКДС (ассоциированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина), содержащая убитые коклюшные бактерии, дифтерийный и столбнячный анаток-син. Рибомунил – поликомпонентная вакцина из рибосом и пептидогликана микробов, персистирую-щих в верхних дыхательных путях. Показания для вакцинации различаются. Некоторые вакцины (см. календарь прививок) исполь-зуют для обязательной плановой вакцинации детей: противотуберкулёзная вакцина БЦЖ, полиомиелитная, паротитная, коревая, краснушная, АКДС, гепатита В (HBS). Другие вакцины применяют при опасности профессиональных заболеваний (например, против зоонозных инфекций) или для введения людям в определенных районах (например, против клещевого энцефалита). Для предупреждения распространения эпидемий (например, при гриппе) показана вакцинация по эпидемиологическим показа-ниям. Эффективность вакцинации зависит от создания достаточной иммунной прослойки населения (коллективного иммунитета), для чего необходима вакцинация 95% людей. Требования к вакцинам строгие: они должны быть а) высокоиммуногенными и создавать достаточно стойкий иммунитет; б) безвредными и не вызывать побочных реакций; в) не содержать других микроорганизмов. Следует отметить, что все вакцины – иммуномодуляторы, т. е. изменяют реактивность организма. Повышая ее против даного микроорганизма, они могут снижать ее по отношению к другому. Многие вакцины, стимулируя реактивность, инициируют аллергические и аутоиммунные реакции. Особенно часто такие побочные эффекты вакцин наблюдают у больных с аллергическими заболеваниями. Противопоказания для вакцинации строго регламентированы (табл. 10.2). С целью иммунотерапии вакцины используют при хронических затяжных инфекциях (убитые стафилококковая, гонококковая, бруцеллёзная вакцины). Пути введения вакцин: накожно (против оспы и туляремии), внутрикожно (БЦЖ), подкожно (АКДС), перорально (полиомиелитная), интраназально (противогриппозная), внутримышечно (против гепатита В). Разработан также транскожный способ, когда с помощью струи гелия антиген на частицах золота вводится в кожу, где связывается с кератиноцитами и клетками Лангерганса, доставляющими его в регионарный лимфоузел. Перспективный способ введения вакцин – использование липосом (микроскопические пузырьки с двухслойной фосфолипидной мембраной). Антиген вакцины можно включать в состав поверхностной мембраны или вводить внутрь липосом. Вакцины, особенно живые, для сохранения своих свойств требуют особых условий хранения и транспортировки (постоянно на холоду – «холодная цепь»).

Национальные календари прививок декларируют сроки прививок для каждой вакцины, правила применения и противопоказания. Многие вакцины, согласно календарю прививок, через определенные промежутки времени вводят повторно – делают ревакцинацию. Из-за вторичного иммунного ответа, в связи с наличием анамнестической реакции ответ усиливается, титр антител возрастает.

Календарь профилактических прививок Беларуси (Приказ МЗ РБ №275от 1 сентября 1999 г.)

1 день (24 часа) – вакцина против гепатита В (ВГВ-1);

3-4-й день – БЦЖ или вакцина туберку-лезная со сниженным содержанием антигена (БЦЖ-М);

1 мес – ВГВ-2;

3 мес – адсорбированная кок-люшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС), инактивированная полиомиелитная вакцина (ИПВ-1), оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ-1);

4 мес – АКДС-2, ОПВ-2;

5 мес – АКДС-3, ОПВ-3, ВГВ-3; 12 мес – тривакцина или живая коревая вакцина (ЖКВ), живая паротитная вакцина (ЖПВ), вакцина против краснухи; 18 мес – АКДС-4, ОПВ-4; 24 мес – ОПВ-5;

6 лет – адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин (АДС), тривакцина (или ЖКВ, ЖПВ, вакцина против краснухи); 7 лет – ОПВ-6, БЦЖ (БЦЖ-М);

11 лет – адсорбированный дифтерийный анатоксин со сниженным содержанием антигенов (АД-М);

13 лет – ВГВ;

16 лет и каждые последующие 10 лет до 66 лет включительно – АДС-М, АД-М, анатоксин столбнячный (АС).

Прививки против гемофильной инфекции разрешены информационным письмом МЗ РФ №2510/10099-97-32 от 30 декабря 1997 г. «О профилактике гемофильной инфекции».

Прогнозируется, что календарь прививок будет расширяться и к 2025 г в него дополнительно включат более 25 вакцин для детей: против гепатитов А, В, С, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа 1-3 типа, аденовирусов 1, 2, 5-7, микобактерий туберкулеза, дифтерии, столбняка, менингококков А, В, С, пневмококков, полиомиелита, гемофильной инфекции, ротавирусов, кори, паротита, краснухи, ветряной оспы, болезни Лайма, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, папилломы человека, простого герпеса 2, парвовируса и, возможно, ВИЧ. Одни из этих вакцин уже применяются, другие – используются не во всех странах, третьи – на стадии разработки. Большинство из них будут комбинированными, поликомпонентными, включающими протективные антигены различных возбудителей, поэтому количество прививок не увеличится.

Особенности плановых прививок у детей

Новорожденный защищен IgG-антителами (преимущественно IgG1, IgG4) матери, полученными через плаценту, а также секреторными IgM и IgA в молоке матери. Иммунизация женщин до зачатия или во время беременности (неживыми вакцинами, анатоксинами) увеличивала уровень антител у новорожденных. Для развивающихся стран разработана международная программа по иммунизации беременных против столбняка (роды проходят с нарушением правил гигиены). Новорожденные таких матерей могут приобрести иммунитет – образуют IgM-антитела к столбнячному анатоксину, а Т-клетки отвечают на него пролиферацией. Предполагается, что у этих новорожденных развивается антиидиотипический ответ на противостолбнячные антитела матери (Ада Г., Рамсей А., 2002). Мы наблюдали вторичный ответ лимфоцитов пуповинной крови 30-50% новорожденных от здоровых матерей на туберкулин в реакции подавления миграции лейкоцитов. Возможно, лучше ревакцинировать БЦЖ женщин детородного возраста, чем новорожденных. Профилактические прививки детям проводятся с целью активной иммунизации против наиболее распространенных инфекций согласно национального календаря плановых профилактических прививок. Календарь плановой вакцинации включает иммунизацию против туберкулеза, гепатита В, полиомиелита, дифтерии, коклюша, столбняка, кори, паротитной инфекции и гепатита В. Вакцинацию против туберкулеза в городах и районах, где ликвидирована заболеваемость детей этой инфекцией и не выявляются локальные формы болезни, проводят однократно на 2-4 день жизни. Ревакцинацию осуществляют в 7 лет и в 14-15 лет. В последующем ревакцинацию лиц, не инфицированных туберкулезом, проводят с интервалом в 5-7 лет до 30-летнего возраста. Вакцинацию против полиомиелита проводят трехкратно с интервалом в 1,5 мес. Первые две ревакцинации проводят двукратно (на каждый год жизни) с интервалом между прививками в 1,5 месяца. Ревакцинация старших возрастов проводится однократно. Против дифтерии, коклюша и столбняка вакцинацию проводят трехкратно с интервалом в 1,5 мес, ревакцинация проводится однократно через 1,5-2 года от законченной вакцинации. Прививки ассоциированной вакциной КДС проводят одновременно с вакцинацией против полиомиелита. В 9 и 16 лет проводится ревакцинация вакциной ДС-М (уменьшенное количество анатоксинов), последующие ревакцинации проводятся каждые 10 лет однократно. Вакцинацию против паротита осуществляют в 15-18 мес однократно (только до возраста 7 лет). Вакцинация против кори проводится в 12 мес однократно, ревакцинация осуществляется перед поступлением в школу. Плановые профилактические вакцинации проводятся только здоровым детям соответствующего возраста. Допускается в отдельных случаях при наличии у детей пограничных состояний составлять индивидуальный календарь прививок с изменением сроков вакцинации и очередности их проведения. Следует учитывать, что значительная часть детей после вакцинации не синтезируют антитела. Серонегативными после вакцинации против кори оказались 6,4%, эпидемического паротита - 12,7%, краснухи - 4,9% детей, среди невакцинированных детей - 19,4%, 22%, и 32,6% соответственно. Антитела не определялись и у некоторых переболевших детей (Heebling, 1995). По-видимому, у таких детей имеется дефицит синтеза антител. Распределение детей на группы здоровья предопределяет индивидуализацию профилактической работы с детьми соответствующего возраста. Детей I группы здоровья (к первой группе относят здоровых детей без отклонений по признакам здоровья и детей с единичными морфологическими отклонениями, не влияющими на здоровье и не требующими коррекции) прививают в декретированные сроки. Дети второй группы здоровья (здоровые с некоторыми морфофункциональными отклонениями, с небольшой степенью риска формирования хронических заболеваний) прививаются или в декретированные сроки (т.е. когда имели место факторы риска только в онтогенезе), или по индивидуальному графику (наличие факторов риска в интранатальном периоде, а в родословной ребенка имеются моногенные или мультифакториальные заболевания). Дети третьей группы здоровья (хронические заболевания или врожденная патология с нетяжелыми обострениями без выраженного нарушения общего состояния, а также дети со сниженной резистентностью, часто болеющие) прививаются только по индивидуальному календарю в состоянии клинического здоровья и без нарушений параметров иммунной системы, определяемых также только в периоде клинического здоровья. Эта группа является самой трудной и ответственной для практикующего врача, так как календарь должен при этом планироваться по разделам и перед каждой вакцинацией здоровье ребенка необходимо оценивать коллегиально с врачом-иммунологом или аллергологом. Дети четвертой группы здоровья (хронические заболевания и с врожденными пороками в состоянии субкомпенсации, с функциональными отклонениями патологически измененного органа, системы, других органов, с нарушениями общего состояния) прививаются по конкретным срокам ремиссий каждой нозологической единицы с учетом эпидемиологической обстановки и по возможности вак-цинами с уменьшенным содержанием антигенов. Дети пятой группы здоровья (больные тяжелыми хроническими заболеваниями, с тяжелыми врожденными пороками развития в состоянии декомпенсации с морфологическими и функциональными отклонениями патологически измененного органа, системы, органов или систем) должны прививаться только по строгим показаниям эпидемиологической обстановки, вопрос вакцинации в таких случаях решается по самому тяжелому отклонению или диагнозу, или ребенок не прививается вовсе. Аллергические заболевания (бронхиальная астма, дерматиты и др.) не являются противопока-заниями для вакцинации, если они не развились на саму вакцину. Однако вакцинацию проводят в период ремиссии. Плановую вакцинацию против брюшного тифа, холеры, чумы, туляремии, бруцеллеза, сибирской язвы, лептоспироза, клещевого энцефалита, лихорадки Ку и других инфекций проводят населению (или отдельным профессиональным группам), проживающему на эндемичных или эпизоотичных территориях в соответствии с действующими наставлениями. Эндемичность и энзоотичность территорий по тем или иным инфекциям, а также отмена эндемичности и энзоотичности устанавливаются Минздравами союзных республик на основании представления районными, областными или краевыми органами здравоохранения. При организации и проведении профилактических прививок надо помнить, что вакцинация должна быть проведена в строгом соответствии с наставлениями по применению препарата. Прививки выполняются только в прививочных кабинетах детских поликлиник, а в сельской местности – в соответствующих лечебно-профилактических учреждениях. Детей, посещающих детские учреждения или воспитывающихся в них, разрешается прививать в этих учреждениях. На дому вакцинация категорически запрещена. Перед вакцинацией дети I группы здоровья должны быть обследованы врачом или фельдшером. Дети остальных групп здоровья должны в обязательном порядке осматриваться врачом. Те из них, которые не были привиты в декретированные сроки в связи с временными противопоказаниями, прививаются по индивидуальному календарю согласно регламентирующим рекомендациям соответствующих специалистов и наставлению по применению вакцинных препаратов. Необходимо в каждом случае вакцинации строго соблюдать технологию выполнения. Прививки должны производить только медицинские работники, специально обученные правилам организации и техники их проведения и приемам неотложной помощи при острых осложнениях с использованием средств противошоко-вой терапии. Поствакцинальный иммунитет Вакцинация предусматривает создание у здоровых приобретенного (адаптивного) активного специфического противоинфекционного иммунитета к соответствующему инфекту (вирусу, бактерии). Иммунный ответ на введение вакцины зависит от ее вида (живая, убитая, анатоксин), возраста вакцинируемого (новорожденный, взрослый) и первичного или повторного введения. В классическом первичном иммунном ответе при оценке по уровню антител различают три периода. Первый – латентный, продолжающийся несколько суток, когда антитела не выявляются. Затем наблюдается период подъема уровня антител: на одни вакцины более быстрый (3-4 дня на коревую вакцину), на другие – медленный (2-3 недели на вакцины дифтерии, коклюша). Первыми появляются антитела IgM-класса, через 7 дней и позже нарастает уровень IgG-антител (кроме новорожденных и детей раннего возраста). Значительно позже (14-21 день) отмечается подъем уровня IgA-антител. Вторичное введение вакцин индуцирует быстрое увеличение количества IgG-антител, после-дующие ревакцинации еще более стимулируют их образование. Если инфект (вирус, бактерия, токсин) нейтрализуется IgG-антителами, что наблюдается при некоторых вирусных и внеклеточных бактериальных инфекциях (корь, дифтерия, грипп), то их наличие обеспечивает создание иммунитета. Иная ситуация наблюдается при их неэффективности или даже «вредности», когда они препятствуют реализации клеточных механизмов иммунитета (ВИЧ-инфекция, туберкулез и др.). Механизмы специфического клеточного иммунитета (Т-киллеры, В-лимфоциты) в совокупности с клетками врожденного иммунитета (макрофаги, ЕК, гранулоциты) определяют возникновение имму-нитета практически ко всем инфекциям, в том числе к «антителозависимым», однако их участие при стандартном исследовании вакцинированных обычно не учитывается, хотя именно оно является определяющим. Основой сохранения иммунитета является иммунологическая память, которая возникает после синтеза IgG-антител. Поэтому у детей раннего возраста, у которых преобладает IgM-ответ и отсутствует или почти отсутствует синтез IgG-антител, иммунологическая память на вакцину не формируется. Эту проблему преодолевают ревакцинацией в более позднем возрасте, хотя это и небезразлично для организма. Носители «памяти» – долгоживущие иммунные Т- и В-лимфоциты индуцируют быстрый, вторичный иммунный ответ на инфект при его попадании в организм, что и обеспечивает иммунитет. К одним инфектам иммунитет сохраняется пожизненно (корь, полиомиелит, коклюш, паротит), к другим – долго (дифтерия, столбняк, сибирская язва и др.), к третьим – кратковременно (грипп, брюшной тиф, дизентерия и др.), что зависит от антигенной изменчивости возбудителей и механизмов иммунитета к нему.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: