Основным источником фактором свертывания крови является печень.

Рис. 4. Каскад реакций, составляющих свертывание крови. Индекс «а» означает активный. Например, XII – неактивный фактор, XIIa – активный фактор. На рисунке действие антитромбинов представлено не полностью – показано их угнетающее влияние лишь на IIa (тромбин) и Xа (фактор Стюарта-Прауэра) факторы свертывания крови.

Лизис тромбов

После того, как стенка сосуда подвергнется репаративным процессам и восстановит свою целостность, тромб должен быть растворен. Для этого плазминоген (профибринолизин) должен превратиться в плазмин (фибринолизин) – реакция, осуществляемая урокиназным и тканевым активатором плазминогена. Образующийся плазмин (фибринолизин) расщепляет нити фибрина, тем самым способствуя рассасыванию тромба (рис. 5).

Рис. 5. Механизм реакции, приводящие к расщеплению фибрина.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Антиагреганты

Антиагреганты – лекарственные вещества, препятствующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные вещества

1. Ингибиторы ЦОГ-1

- кислота ацетилсалициловая

2. Блокаторы АДФ-рецепторов

- клопидогрел

3. Блокаторы брадикининовых рецепторов

- пармидин

4. Блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов

- абциксимаб

5. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

- пентоксифиллин (трентал)

- дипиридамол

Механизм действия

Если вы внимательно разобрались с физиологией, касающейся агрегации тромбоцитов, то описываемые здесь механизмы должны быть вам понятны.

Кислота ацетилсалициловая блокирует работу ЦОГ-1 (рис. 6), что приводит к уменьшению образования ТХА₂ → он не выбрасывается из тромбоцита и не оказывает влияния на свои рецепторы, расположенные в мембране тромбоцитов → ↓ФЛС → ↓IP₃ → ↓Са²⁺ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования.

Кислота ацетилсалициловая блокирует также работу ЦОГ-1 в стенке сосудов, поэтому, казалось бы, должна была уменьшить образование PgI₂, тем самым способствуя агрегации тромбоцитов. Однако на практике этого не происходит. Дело в том, что в ответ на ингибирование ЦОГ-1 в эндотелиоцитах активируются гены, ответственные за синтез данного фермента → образуются новые молекулы ЦОГ-1 → активность ЦОГ-1 восстанавливается → восстанавливается синтез PgI₂. В тромбоцитах образование новых молекул ЦОГ-1 невозможно, поскольку тромбоциты – это безъядерные клетки, и в них нет генов, ответственных за синтез этого фермента. Поэтому уровень ТХА₂ снижается надолго и восстанавливается лишь с созреванием новых тромбоцитов.

Клопидогрел блокирует АДФ-рецепторы, а пармидин блокирует брадикининовые рецепторы (рис. 6) → ↓ФЛС → ↓IP₃ → ↓Са²⁺ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования.

Абциксимаб блокирует гликопротеин GPIIb/IIIa, который является, по сути, рецептором для связывания фибриногена (рис. 6). В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

Пентоксифиллин и дипиридамол ингибируют фосфодиэстеразу (фермент, который в норме разрушает избыток цАМФ; рис. 7) → ↑цАМФ → ↓Са²⁺ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования. Дипиридамол обладает также дополнительным действием – ингибирует работу дезаминазы аденозина (фермент, в норме расщепляющий избыток аденозина; рис. 7) → увеличение концентрации аденозина вблизи тромбоцитов → ↑АЦ → ↑цАМФ → ↓Са²⁺ → ….. (см. выше).

Показания для применения антиагрегантов

Антиагреганты применяют для профилактики тромбообразования.

Рис. 6. Механизм действия антиагрегантов (начало).

Рис. 7. Механизм действия антиагрегантов (окончание).

Антикоагулянты

Антикоагулянты – лекарственные вещества, которые нарушают свертывание крови.

Лекарственные вещества

1. Антикоагулянты прямого действия:

- гепарин

- фраксипарин

- эноксапарин

2. Антикоагулянты непрямого действия

- неодикумарин

- фенилин

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин - естественный антикоагулянт, являющийся по химической природе мукополисахаридом с молекулярным весом около 15 кДа, который образуется в тучных клетках. В медицинских целях его получают из печени и легких крупного рогатого скота и из кишечника свиней.

Выше, при разборе физиологии системы крови, мы говорили, что в норме в ней присутствуют антитромбины, которые препятствуют свертыванию крови. Однако, они медленно работают. После соединения с гепарином антитромбины меняют свою

конформацию, что приводит к ускорению их работы. В результате они очень быстро инактивирует факторы свертывания крови, препятствуя свертыванию крови (рис. 8).

Исследования свидетельствуют о том, что гепарин ускоряет работу антитромбина III и, возможно, антитромбина II, что приводит к инактивации IIa (тромбин), IXa, Xa, XIa и XIIa факторов свертывания крови.

Гепарин – мукополисахарид, поэтому при пероральном приеме он разрушается в желудке. Вследствие этого его вводят подкожно или внутривенно. Действие гепарина развивается через 5 – 10 мин и длится 2 – 6 ч, обычно его вводят 3 раза в день.

Недостатки гепарина: кратковременность действия, способность вызывать геморрагии (кровотечения) и тромбоцитопению.

Фраксипарин, эноксапарин – низкомолекулярные гепарины, получаемые путем фрагментации природного гепарина. Их молекулярная масса около 5 кДа.

Механизм действия у фраксипарина и эноксапарина такой же, как у природного гепарина – ускорение работы антитромбинов.

Исследования показывают, что способность гепаринов инактивировать те или иные факторы свертывания крови сильно зависит от длины молекулярной цепочки гепаринов. У природного гепарина молекула длинная, поэтому он мог инактивировать IIa (тромбин), IXa, Xa, XIa и XIIa факторы свертывания крови. Фраксипарин и эноксапарин – это фрагментированный природный гепарин, поэтому длина у их молекул небольшая. Она позволяет инактивировать только один из пяти упомянутых факторов – Xa.

Фраксипарин и эноксапарин также, как и природный гепарин, не принимают внутрь – обычно их вводят подкожно. Действие развивается через 5 – 10 мин и длится не менее 8 – 12 ч, поэтому часто их вводят 1 раз в день. Угроза развития геморрагий и тромбоцитопении минимальна. Тем не менее, их не рекомендуют применять при склонности к кровотечениям, нарушениях мозгового кровообращения и тромбоцитопении.

Внимание! Действие гепаринов проявляется за счет ускорения работы антитромбинов. Поскольку антитромбины находятся в самой плазме крови, то гепарины будут нарушать свертываемость крови как в организме, так и в пробирке.

Антикоагулянты непрямого действия

Неодикумарин и фенилин нарушают восстановление эпоксидной формы витамина К в его активную гидрохиноновую форму, в результате чего нарушается синтез в печени II (протромбина),VII, IX и X факторов свертывания крови. Как следствие, концентрация этих факторов в плазме крови снижается, что приводит к нарушению свертывания крови. Эффекты данной группы антикоагулянтов развиваются после значительного латентного периода и нарастают во времени. Максимальное снижение свертывания крови на фоне приема этих препаратов наблюдается через 24 – 48 ч, длительность действия 2 – 4 дня.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: