Применение в период беременности.

Препараты данной группы липофильны и, следовательно, проходят через плацентарный барьер. Принимать их в период беременности не следует.

Применение у пожилых.

Препараты безопасны у пожилых больных, но принимать их необходимо в меньших дозах. Как правило, назначают декстроамфетамин или метилфенидат. Применение пемолина у пожилых больных изучено недостаточно.

Побочные эффекты и токсичность.

Побочное действие на ЦНС

В структуре побочных эффектов психостимуляторов основное место занимает влияние на ЦНС. К центральным побочным эффектам относят потерю аппетита, бессонницу (уменьшается при приеме препарата в первой половине дня), нарушение уровня бодрствования (либо повышенная раздражительность и тревога, либо, наоборот, вялость и сонливость) и изменение настроения (либо эйфория, либо, реже, уныние и повышенная чувствительность к внешним раздражителям). Дисфорические реакции наиболее часто встречаются у детей. Иногда при приеме терапевтических доз развиваются токсические психозы. Большие дозы (чаще всего применяются при нарколепсии и злоупотреблении лекарственными средствами) могут вызывать психозы с выраженной галлюцинаторно-бредовой симптоматикой.

Другие побочные эффекты

У больных со стабильной или нестабильной гипертензией возможно умеренное повышение артериального давления. Иногда, при сильном повышении АД, приходится прекращать прием психостимуляторов. Синусовая тахикардия и другие тахиаритмии при использовании терапевтических доз возникают редко. В целом психостимуляторы безопаснее в отношении сердечно-сосудистой системы, чем трициклические антидепрессанты. При использовании психостимуляторов также могут отмечаться головные боли и боли в животе. Внутривенное введение больших доз амфетамина вызывает некротические васкулиты с поражением мозга.

У детей необходимо обращать внимание на возможное умеренное подавление роста тела и снижение веса, хотя обычно данная проблема не слишком актуальна. После отмены препарата (например, в период летних каникул) вес быстро восстанавливается. Пемолин иногда вызывает нарушение функции печени.

Злоупотребление и отмена психостимуляторов.

Злоупотребление психостимуляторами

Основным недостатком применения психостимуляторов вследствие их способности вызывать эйфорию является возможность злоупотребления, развития зависимости и привыкания. Больные злоупотребляют амфетаминами, принимая их внутрь или вводя внутривенно. Метилфенидат принимают только внутрь. Пемолин обычно не вызывает злоупотребления. При применении больших доз появляются признаки адренергической гиперактивности (т. е. частый пульс, повышенное АД, сухость во рту и расширение зрачков[75]). В больших дозах амфетамин может вызывать стереотипии, бруксизм, раздражительность, эмоциональную лабильность и бредовую симптоматику. При продолжительном злоупотреблении возможно развитие развернутого бредового психоза, характеризующегося параноидным бредом, идеями отношения, а также слуховыми, зрительными или тактильными галлюцинациями.

Отмена психостимуляторов

Несмотря на отсутствие физических симптомов отмены, после длительного приема больших доз препаратов у больных могут некоторое время наблюдаться выраженные признаки поражения ЦНС, включая утомляемость, сонливость, гиперфагию, депрессию, и длительно сохраняться ангедония, дисфория и влечение к препарату. В настоящее время не существует фармакологического лечения зависимости и синдрома отмены, вызванного психостимуляторами. Обычно проводят комплексное лечение. Для своевременного выявления депрессии с суицидальными мыслями или повторного злоупотребления необходимо наблюдение за больным.

Передозировка.

При передозировке психостимуляторов возникает синдром симпатической гиперактивности (т. е. гипертензия, тахикардия, гипертермия). Этот синдром часто сопровождается развитием токсического психоза или делирием. Характерно появление раздражительности, агрессивного поведения или параноидных идей. Возможно развитие больших эпилептических припадков. Гипертензия, гипертермия, аритмии или неконтролируемые припадки могут быть причиной смерти.

Лечение передозировки включает в себя поддерживающую терапию и адреноблокаторы. При потере сознания или эпилептических припадках необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. При выраженной лихорадке рекомендуются охлаждающие обертывания. Для устранения припадков проводят внутривенное введение бензодиазепинов, например лоразепама (1-2 мг) или диазепама (5-10 мг); при необходимости проводят повторное введение.

При делирии или параноидном психозе обычно назначают антипсихотические препараты. Больным с гипертензией предпочтительнее назначать хлорпромазин, который блокирует как α-адренорецепторы, так и дофаминовые рецепторы. Обычная дозировка — 50 мг внутримышечно 4 раза в сутки, хотя иногда дозировку необходимо увеличить до 100 мг 4 раза в сутки. С другой стороны, лучшим выбором может быть галоперидол — 5 мг 2 раза в сутки. Для достижения дополнительного седативного эффекта можно назначить бензодиазепины, например лоразепам в таблетках по 1-2 мг или 1 мг внутримышечно или диазепам в таблетках по 5-10 мг каждые 1-2 часа по необходимости. Делирий обычно проходит через 2-3 дня, а параноидные психозы, возникшие в результате длительного злоупотребления большими дозами психостимуляторов, могут длиться дольше. Для лечения выраженного гипертензионного синдрома или тахиаритмии обычно используют пропранолол — 1 мг внутривенно каждые 5-10 минут до достижения полной дозы 8 мг.

β-адреноблокаторы.

β-адреноблокаторы широко используются в психиатрической практике (табл. 6.4), хотя большинство показаний изучено недостаточно и ни одно не одобрено FDA. β-адреноблокаторы обычно применяют при гипертензии, стенокардии, некоторых видах тахиаритмии, симптомах тиреотоксикоза, глаукоме и мигрени. В психиатрической практике в США применяют пропранолол, метопролол, надолол, атенолол и пиндолол.

Таблица 6.4. Показания для назначения β-адреноблокаторов в психиатрии

Эффективны

Тревога накануне публичных выступлений (социофобия)

Тремор, вызванный приемом лития

Акатизия, вызванная приемом нейролептиков

Эффективны с высокой вероятностью

При добавлении к бензодиазепинам для лечения алкогольной абстиненции

Могут быть эффективны

При приступах ярости у больных с органическими поражениями мозга

Как альтернатива бензодиазепинам при ГТР

Механизм действия.

β-адреноблокаторы конкурентно блокируют связывание норадреналина и адреналина с β-адренорецепторами. Таким образом, они действуют как периферические симпатолитики. Для понимания механизма их центрального действия необходимо более подробное описание функций норадреналина в ЦНС.

Норадреналин синтезируется небольшим количеством нейронов мозга, расположенных в покрышке ствола. Самое крупное норадренергическое ядро — locus ceruleus в дорсальной части моста, которое обладает широкими связями со всеми полостями мозга. Функционально норадренергическая система мозга участвует в регуляции уровня бодрствования, выброса гормонов, болевой чувствительности и центральной регуляции симпатической нервной системы. Предполагается, что норадренергическая система играет важную роль в механизмах развития тревоги и страха. В периферической нервной системе норадреналин выполняет роль основного медиатора постганглионарных симпатических нейронов. Роль в ЦНС адреналина ограничивается участием в регуляции кровяного давления. Как адреналин, так и норадреналин являются гормонами стресса и вырабатываются надпочечниками.

Имеются два типа рецепторов норадреналина и адреналина, называемых α- и β-рецепторами. Для каждого из этих рецепторов существуют, по крайней мере, два подтипа. α₁-рецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов симпатической нервной системы и головного мозга. В мозге α₁ рецепторы обнаруживаются как в нейронах, так и в кровеносных сосудах. Стимуляция α₁-рецепторов вызывает вазоконстрикцию. Селективный антагонист α₁-адренорецепторов — празозин — используется в качестве антигипертензивного средства. В психиатрии специфические антагонисты α₁-рецепторов в настоящее время не используются. Известно, что α₂-рецепторы — это в основном пресинаптические ауторецепторы (как в окончаниях симпатических нейронов, так и в нейронах locus ceruleus в головном мозге). Селективный агонист α₂-рецепторов — клонидин, селективный антагонист — йохимбин. Поскольку α₂-рецепторы оказывают, в основном, ингибирующее действие на норадренергические нейроны, клонидин ослабляет норадренергическую передачу в нейронах мозга и способствует развитию гипотензии и других центральных эффектов.

β₁-рецепторы обнаружены в мозге и сердце. В сердце они вызывают хронотропный и ионотропный эффекты. Селективные антагонисты β₁-рецепторов — метопролол, атенолол и практолол. β₂-рецепторы мозга располагаются в основном в клетках глии, а не в нейронах. В периферической ткани их обнаруживают в легких и в кровеносных сосудах. Стимуляция β₂-рецепторов вызывает бронходилатацию и вазодилатацию. Селективные агонисты β₂-рецепторов — сальбутамол и тербуталин — применяются для лечения астмы. Селективные антагонисты в клинике не используются. Имеются данные о том, что пиндолол, антагонист β-адренорецепторов и пресинаптических 5-HT_1A-рецепторов, ускоряет наступление эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Фармакология.

β-блокаторы различаются между собой по четырем основным признакам: относительная рецепторная селективность, липофильность, метаболизм и период полувыведения. Появление относительно селективных антагонистов β-рецепторов (метопролола и атенолола), действующих на β₂-рецепторы в меньшей степени, чем на β₁-рецепторы, уменьшило проблему развития бронхоспазма, связанную с применением более старых неселективных препаратов. Тем не менее, селективность этих препаратов относительна, поэтому их следует с осторожностью назначать больным с астмой. Для лечения психических заболеваний применяются как неселективные, так и β₁-селективные соединения.

β-блокаторы существенно различаются по липофильности. Наименее липофильные препараты, надолол и атенолол, плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому их периферические эффекты преобладают над центральными. У более липофильных препаратов, пропранолола и метопролола, центральное действие так же выражено, как и периферическое. Умеренной липофильностью обладают ацебутолол и тимолол. Пиндолол также относится к препаратам с умеренной липофильностью, однако в отличие от других β-блокаторов, он обладает так же симпатомиметической активностью. В настоящее время пиндолол в психиатрии не применяется.[76]

β-блокаторы различаются также по периоду полувыведения. Относительно большой период полувыведения надолола и атенолола позволяет назначать эти препараты один раз в сутки. Пропранолол, напротив, необходимо принимать несколько раз в сутки или использовать пролонгированные формы. Основные характеристики широко применяемых β-адреноблокаторов представлены в табл. 6.5.

Таблица 6.5. Важные фармакологические характеристики наиболее часто применяемых β-адреноблокаторов

β-блокаторы не вызывают злоупотребления и развития толерантности.

Применение в психиатрии.

Тревога перед публичными выступлениями

Тревога накануне публичных выступлений, наиболее распространенным примером которой считается боязнь сцены, является одной из форм социофобии. В тяжелых случаях тревога перед выступлениями может мешать выполнению основной работы. Это относится, например, к преподавательской, артистической и музыкальной деятельности, а также к людям, вынужденным часто давать интервью. Симптомы тревоги перед публичными выступлениями включают в себя сухость во рту, хриплый голос, сердцебиение, затрудненное дыхание, тремор, а иногда слабость и головокружение. Такая тревога может подпитывать себя, создавая порочный круг тревоги ожидания перед выступлением и усиливая тревогу во время выступления.

Если этот синдром мешает профессиональной деятельности, необходимо лечение. Терапевтические дозы β-блокаторов вызывают минимум побочных эффектов в ЦНС и обычно улучшают состояние. С другой стороны, бензодиазепины, которые могут вызывать седативный эффект или растормаживание, скорее всего, ухудшат состояние.

Однократного приема 10-40 мг пропранолола или эквивалентной дозы другого препарата обычно достаточно. Как правило, препарат принимают за 20-30 минут до тревожащего события. Разумно предварительно несколько раз принять пробную дозу. Поскольку большинство симптомов — периферические, менее липофильные препараты (например, надолол или атенолол) также эффективны. Больным, которые не хотят принимать или не переносят β-блокаторы, назначают когнитивную или поведенческую терапию.

Литиевый тремор

Литий даже при терапевтических (нетоксических) уровнях концентрации в плазме крови может вызывать появление тремора. Впервые возникший или усилившийся тремор характерен для литиевой интоксикации. Стабильный тремор, вызванный терапевтическими концентрациями лития, может быть мучительным для больного и требует лечения. Возможно несколько видов терапевтического воздействия. Во-первых, необходимо удостовериться, что больной использует минимальные эффективные дозы лития. Во-вторых, полезно уменьшить или прекратить употребление кофеина. В-третьих, некоторым больным можно изменить режим приема таблеток, используя однократный прием препарата на ночь (см. главу 4). При таком режиме пиковый уровень лития, который вызывает тремор, достигается в ночное время. Наконец, если тремор все еще беспокоит больного, можно назначить β-блокаторы. Часто помогает пропранолол или аналогичный препарат по 20-160 мг/сутки в два-три приема. Менее липофильные препараты (например, атенолол или надолол) также могут быть эффективны.

Акатизия, вызванная нейролептиками

Нейролептическая акатизия подробно описана в главе 2. Некоторые врачи считают, что наиболее эффективным средством лечения акатизии, вызванной нейролептиками, являются β-адреноблокаторы. Опубликовано по крайней мере одно исследование, показывающее преимущество β-блокаторов над бензодиазепинами. При рефрактерной акатизии или акатизии с симптомами паркинсонизма β-6локаторы или бензодиазепины можно назначать в комбинации с антихолинергическими препаратами.

Опубликованы клинические случаи и небольшие исследования об эффективности пропранолола и надолола. Пропранолол применяют несколько раз в сутки в общей дозе 30-80 мг/сутки; надолол — один раз в сутки по 40-80 мг. Если найдена эффективная доза, пропранолол действует быстро, но не влияет на другие экстрапирамидные симптомы.

Добавление к бензодиазепинам при алкогольной абстиненции

В результате рандомизированного двойного слепого исследования (Kraus et al., 1985) было обнаружено, что атенолол может использоваться в качестве дополнения (но не замены) бензодиазепинов при лечении алкогольной абстиненции. В данном исследовании 59 больных получали плацебо, а 61 — атенолол. При ЧСС менее 50 уд/мин атенолол не назначался, при 50-79 уд/мин назначался по 50 мг, а в случаях, когда ЧСС превышала 80 уд/мин — по 100 мг один раз в сутки. По сравнению с плацебо, начиная с первого дня приема атенолола наблюдалось улучшение жизненно важных показателей, уменьшение тремора, сокращение периода пребывания в стационаре и уменьшение дозы бензодиазепинов. Поскольку β-блокаторы не обладают перекрестной толерантностью с этанолом, они не могут применяться в качестве самостоятельного средства детоксикации.

Приступы ярости у больных с органическими поражениями мозга

Как небольшие контролируемые исследования, так и клинические наблюдения подтверждают полезность применения β-блокаторов при лечении вспышек ярости, особенно у больных с органическими поражениями мозга. Данные исследований, проведенных у больных с разной степенью неврологических нарушений, подтвердили эффективность пропранолола (от 40 до 520 мг/сутки в 2-4 приема) и показали, что надолол (120 мг/сутки) эффективнее плацебо. Во многих случаях больные одновременно получали другие препараты, включая нейролептики, карбамазепин и литий, которые сами по себе не купировали вспышки ярости. Необходимы дальнейшие исследования применения β-адреноблокаторов у больных с эпизодическими приступами ярости, не поддающимися психотерапевтической коррекции, при постоянном мониторинге сердечно-сосудистого и респираторного статуса, а также частоты и силы приступов. Принимать пропранолол в дозах, превышающих 200 мг/сутки, не рекомендуется.

Генерализованное тревожное и паническое расстройства

По данным многочисленных контролируемых исследований, β-адреноблокаторы эффективны для купирования отдельных симптомов при ГТР и панических атаках. Однако они менее эффективны, чем другие препараты (например, бензодиазепины при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве) в лечении психологических аспектов тревоги и общего исхода заболевания. При ГТР пропранолол принимают 2-3 раза в сутки в общей дозе 40-320 мг. Для каждого больного необходимость назначения β-блокаторов определяется эмпирически. Если в процессе терапии β-блокаторами развивается депрессия, их необходимо отменить.

Потенцирование антидепрессантов

Несмотря на противоречивость данных о потенцирующем эффекте пиндолола при резистентной депрессии, его можно назначать больным, слабо реагирующим на СИОЗС или другие антидепрессанты, в случае, когда другие средства не помогают.

Другие заболевания

Попытки использовать большие дозы пропранолола для лечения шизофрениине увенчались успехом. Применение β-блокаторов для лечения поздней дискинезиитакже не дало продолжительных или воспроизводимых результатов.

Применение.

Выбор препарата

Больным с астмой или другими обструктивными легочными заболеваниями лучше назначать относительно селективные β₁-антагонисты — метопролол или атенолол. Однако для таких больных даже при использовании селективных препаратов риск возникновения побочных эффектов перевешивает терапевтический эффект. У больных диабетом, склонных к гипогликемическим состояниям, β-блокаторы следует назначать осторожно, поскольку они могут нарушать нормальную реакцию организма на гипогликемию.

Если существенное значение имеет периферический эффект и многократный прием (литиевый тремор), применяют менее липофильные препараты (надолол или атенолол) с минимальными центральными побочными эффектами (апатия, депрессия, нарушения сна). При лечении вспышек ярости выбирают более липофильные препараты (пропранолол, метопролол).

Применение β-блокаторов в психиатрии

β-блокаторы начинают принимать с низких доз, отслеживая такие побочные эффекты, как брадикардия, гипотензия или бронхоспазмы. Если артериальное давление меньше 90/60 мм рт. ст. или ЧСС меньше 55 уд/мин, то дозу, как правило, снижают. Брадикардия или гипотензия также препятствуют повышению дозировки. Если у больного во время терапии развивается астма, дальнейшее лечение β-блокаторами становится опасным и необходима отмена препарата.

В начале лечения пропранолол можно принимать по 10 мг три раза в сутки или по 10-20 мг два раза в сутки. Затем дозы постепенно повышают (не более чем на 20-30 мг/сутки) до достижения терапевтического эффекта. Вследствие короткого периода полувыведения требуется многократный прием препарата. Метопролол начинают принимать по 50 мг два раза в сутки. Надолол и атенолол можно принимать один раз в день.

У больных с ИБС или гипертензией при прекращении приема β-блокаторов может развиваться синдром отмены, поэтому препараты следует отменять постепенно.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: