Идиосинкразическая токсичность

Высыпания (в том числе эксфолиативные)

Помутнение хрусталика

Гепатит

Болезни крови

Апластическая анемия

Лейкопения

Тромбоцитопения

Гематологическая токсичность

Карбамазепин может вызывать как легкие, так и выраженные нарушения кроветворения. Часто наблюдается клинически незначимое снижение количества лейкоцитов. Серьезное или необратимое сокращение числа эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или сразу всех форменных элементов крови происходит редко. По имеющимся в литературе данным, тяжелые заболевания крови возникают у 1 из 20 000 больных. К 1982 году было зарегистрировано 22 случая апластической анемии (6 из них возникли в первый месяц лечения) и 17 случаев агранулоцитоза.

Поскольку карбамазепин часто вызывает легкие гематологические побочные эффекты, важно уметь выявлять серьезные нарушения, требующие отмены препарата и пристального внимания врача. Hart and Easton (1982) на основе литературных данных и клинического опыта разработали следующие рекомендации для обследования психических больных при применении карбамазепина:

1. До начала лечения провести OAK и лабораторную диагностику функции печени.

2. Больные с исходными аномалиями рассматриваются как группа риска. Таким больным необходим частый мониторинг.

3. В течение первых 2 месяцев общий анализ крови и функциональные печеночные тесты проводят каждые 2 недели.

4. При нормальных лабораторных показателях и при отсутствии симптомов угнетения кроветворения или гепатита анализы проводятся раз в три месяца.

5. Если количество лейкоцитов меньше 3000/мкл или количество нейтрофилов меньше 1500/мкл, или показатели функциональных печеночных тестов повышаются в три раза, прекратить прием препарата.

В настоящее время неврологи и психиатры используют менее консервативный подход. Как правило, анализы крови проводят реже, определяя тем не менее повышенный риск заболеваний крови в первые недели и месяцы терапии. Вместе с тем особое внимание уделяется таким симптомам, как лихорадка, ангина, бледность, необычная слабость, петехиальные кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Сочетанное использование лития может маскировать (но не уменьшать) лейкопению, вызванную приемом карбамазепина. Поэтому при значительном снижении числа лейкоцитов добавлять к карбамазепину литий не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты

Карбамазепин вызывает или усиливает замедление внутрисердечной проводимости. Сообщалось о синусовой брадикардии и атриовентрикулярной блокаде различной степени. Карбамазепин более безопасен, чем трициклические антидепрессанты, однако наличие блокады высокой степени является относительным противопоказанием для применения этого препарата. Другие упоминаемые производителями нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (например, застойная сердечная недостаточность) возникают редко и, возможно, не связаны с использованием препарата.

Желудочно-кишечные побочные эффекты

Тошнота и рвота — относительно частые побочные эффекты, возникающие при увеличении дозы карбамазепина. Прекращать терапию при этих побочных эффектах не требуется. Обычно они возникают в начале терапии. Их можно минимизировать, повышая дозу медленно, так же как и неврологические побочные эффекты, вызванные увеличением дозы. Небольшое увеличение показателей печеночных проб также является относительно частым побочным явлением, при котором требуется дополнительное обследование больного. Решение о продолжении лечения должно приниматься с использованием индивидуального подхода и после консультации у терапевта или гастроэнтеролога.

Крайне редко, обычно в первый месяц лечения, может возникнуть идиосинкразический, не зависящий от принимаемой дозы гепатит. У таких больных, как правило, имеются другие признаки гиперчувствительности, включая лихорадку и сыпь. К 1985 году было зарегистрировано 20 случаев гепатита, из них 5 смертельных. При такой реакции на карбамазепин необходима полная отмена препарата.

Кожные реакции

У 3% больных, принимающих карбамазепин, появляется сыпь. Если возникает крапивница или зудящая эритематозная сыпь, лечение должно быть прекращено. Редко развивается синдром Стивенса-Джонсона, который может быть смертельным.

Электролитные нарушения

Карбамазепин обладает антидиуретическим действием, которое может приводить к снижению концентрации натрия в плазме крови.Обычно эти изменения клинически незначимы, но иногда выявляется серьезная гипонатриемия. К группе риска относятся пожилые и больные с пониженной концентрацией натрия. Если во время терапии карбамазепином выявляются новые психические нарушения, необходимо проверить электролиты сыворотки. Карбамазепин не помогает при полиурии, вызванной литием.

Тиреоидные побочные симптомы

Хотя при исследовании больных, длительно принимающих карбамазепин, было выявлено снижение свободного Т₃ и Т₄ однако клинический гипотиреоз возникает крайне редко. Карбамазепин значительно реже, чем литий, вызывает выраженные побочные эффекты со стороны щитовидной железы, однако при резистентной депрессии следует исключить гипотиреоз.

Лекарственные взаимодействия

Подобно многим противосудорожным препаратам, карбамазепин может индуцировать микросомальные ферменты печени, в частности CYP450 3A3 и 3A4. Это приводит к усилению элиминации соединений, которые подвергаются гидроксилированию или метилированию. Важные лекарственные взаимодействия перечислены в табл. 4.10.

Передозировка.

Поскольку карбамазепин всасывается медленно, при передозировке максимальная концентрация может быть достигнута только на второй или третий день после приема препарата. Несмотря на трициклическую структуру карбамазепина, его передозировка менее опасна, чем передозировка трициклических антидепрессантов. Наиболее опасными симптомами передозировки карбамазепина являются атриовентрикулярная блокада (требуется ЭКГ мониторинг), ступор и кома с риском аспирационной пневмонии. Может затрудняться дыхание, однако обычно незначительно. К другим симптомам передозировки относятся нистагм, тремор, баллистические движения, мидриаз, офтальмоплегия, орофациальная дискинезия, миоклония, гипо- и гиперрефлексия, мышечная ригидность и судорожные припадки.

При передозировке карбамазепина применяется гомеостатическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Поскольку этот препарат прочно связывается с белками плазмы, гемодиализ неэффективен. Гемоперфузия не дает определенного эффекта и поэтому не показана.

Таблица 4.10. Лекарственные взаимодействия карбамазепина

Снижает эффект

Варфарина

Этосуксимида

Вальпроевой кислоты

Тетрациклина

Галоперидола (вероятно)

Циклических антидепрессантов (вероятно)

Бензодиазепинов, включая клоназепам

Непредсказуемое влияние

Фенитоин

Усиливает эффекты

Наперстянки (может вызывать или усиливать брадикардию)

Препараты, понижающие концентрацию карбамазепина

Фенобарбитал

Примидон

Фенитоин

Препараты, повышающие концентрацию карбамазепина

Эритромицин (заметное повышение)

Изониазид (заметное повышение)

Пропоксифен

Циметидин

СИОЗС

Другие противосудорожные препараты.

Ламотриджин.

Ламотриджин — фенилтриазин, который изначально применялся как дополнительный препарат при лечении парциальных припадков. По данным небольших испытаний и клинических сообщений, ламотриджин эффективен при лечении маниакальных состояний как в виде монотерапии, так и в сочетании с литием или вальпроевой кислотой. На основании первых наблюдений предполагалось, что ламотриджин может быть особенно эффективным при лечении быстрой цикличности или депрессивной фазы биполярного расстройства.[55] Механизм действия ламотриджина при биполярном расстройстве неизвестен. На клеточном уровне ламотриджин ингибирует высвобождение возбуждающей аминокислоты глутамата, уменьшая тем самым возбуждение ЦНС, а in vitro он ингибирует также натриевые каналы с низким потенциалом активации.

Способ применения

Терапию начинают с малых доз, 25 мг/сутки. Суточную дозу повышают на 25 мг раз в 1-2 недели для уменьшения побочных эффектов. Обычно используют двухразовый режим приема. Хотя в некоторых случаях суточная доза может достигать 500 мг, обычно ламотриджин назначают по 100-200 мг/сутки. При сочетании с карбамазепином используют более высокие дозы, поскольку карбамазепин индуцирует ферменты, которые метаболизируют ламотриджин. При сочетании с вальпроевой кислотой, которая ингибирует метаболизм ламотриджина, дозу понижают. Сам ламотриджин на печеночные ферменты P450 не влияет.

Побочные эффекты

Обычно побочные эффекты незначительны, однако у 10% больных может появиться сыпь. Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, который обычно протекает в легкой форме, однако может привести и к летальному исходу. Оказывается, что сыпь по крайней мере частично зависит от начальной дозы и скорости ее увеличения. Поэтому рекомендуется увеличивать дозу постепенно («no rush, no rash»), особенно при использовании в комбинации с вальпроевой кислотой, которая ингибирует метаболизм ламотриджина. Риск тяжелых или смертельных высыпаний выше в детском возрасте, поэтому препарат противопоказан больным младше 16 лет. Другие побочные эффекты ламотриджина включают в себя головную боль, симптомы поражения ЦНС (диплопию, атаксию, неясное зрение), а также тошноту и рвоту. Как показали испытания, проведенные у молодых здоровых добровольцев, применение ламотриджина в течение 4 недель не ухудшает когнитивные функции. Безопасность применения ламотриджина и других новых противосудорожных препаратов при беременности еще не изучена.

Габапентин.[56]

Способ применения

Обычно в начале терапии габапентин принимают по 300 мг на ночь, а затем постепенно увеличивают суточную дозу до 900-2400 мг. Период полувыведения габапентина составляет всего 5 часов. Учитывая короткий период полувыведения и ухудшение всасывания при приеме больших доз, рекомендуется принимать препарат несколько раз в сутки. В отличие от других противосудорожных препаратов, габапентин выделяется почками в неизмененном виде. Поэтому при заболеваниях почек дозу необходимо снижать. Габапентин не изменяет фармакокинетику лития, принимаемого один раз в сутки.

Побочные эффекты

Габапентин является мягким, хорошо переносимым препаратом и не вызывает тяжелых побочных эффектов. Чаще всего больные жалуются на сонливость, быструю утомляемость, головокружение и нарушение координации. Иногда возникают перевозбуждение и увеличение массы тела. Заболевания печени или крови не описаны. Значимые лекарственные взаимодействия не выявлены. Фактически, хорошая переносимость является основным фактором, определяющим использование этого препарата при биполярном расстройстве, учитывая слабые доказательства его эффективности. По наблюдениям врачей, состояние некоторых больных улучшается при использовании габапентина в качестве дополнительного препарата. Оказывает ли он истинное нормотимическое действие или же задействован его анксиолитический эффект — неясно.

Топирамат.

Топирамат — фруктопиранозное соединение — одобрен для дополнительной терапии устойчивых парциальных эпилептических припадков у взрослых. В настоящее время литература по лечению биполярного расстройства состоит из случайных сообщений и данных групповых исследований, описывающих в основном дополнительную терапию у больных с резистентными расстройствами настроения. В отличие от других противосудорожных препаратов, топирамат чаще вызывает снижение, а не увеличение веса. Топирамат усиливает ГАМК-ергическую передачу, блокирует глутаматные рецепторы, ингибирует карбоангидразу и регулирует натриевую проводимость.

Способ применения

Топирамат обычно добавляют к действующему лечению, начиная с 25 мг два раза в сутки. Через каждые несколько дней или раз в неделю дозу повышают на 25-50 мг. Обычная суточная доза составляет 200-500 мг. Топирамат метаболизируется в незначительной степени. 70% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 21 час. Топирамат вступает в фармакокинетические взаимодействия с другими противосудорожными препаратами, такими как карбамазепин и вальпроевая кислота, поэтому при присоединении топирамата необходимо проверять концентрацию препаратов в плазме крови.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами топирамата являются сонливость (которая может не проявляться в первые 1-2 недели терапии), быстрая утомляемость, нервозность, головокружения, атаксия и тревога. В зависимости от дозы возможно значительное снижение веса. Некоторые больные отмечают потерю аппетита и легкую тошноту. Есть единичные сообщения о применении топирамата для снижения веса, особенно для компенсации увеличения веса, вызванного другими психотропными препаратами. По некоторым данным, как у больных, так и у здоровых добровольцев отмечается ухудшение концентрации внимания. Это ограничивает применение препарата у некоторых больных, которые предъявляют жалобы на «ощущение тупости». Другие неблагоприятные эффекты топирамата, связанные, вероятно, с ингибированием карбоангидразы, — это парестезии и высокий риск образования камней в почках.

Клоназепам.

Клоназепам — мощный бензодиазепин, недавно одобренный FDA для лечения панического расстройства; используется в основном как анксиолитик, однако изначально относился к противосудорожным препаратам, применяемым при лечении эпилепсии у детей. Клоназепам используется при следующих видах эпилепсии:

— абсансы (малые эпилептические припадки) (предпочтительнее этосуксимида)

— атипичные абсансы

— судороги у младенцев

— миоклонические припадки

— комплексные парциальные припадки (предпочтительнее карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала).

Противосудорожный эффект проявляется при использовании высоких доз препарата. При этом часто развиваются седация, парадоксальное возбуждение и реже — психотические симптомы. При лечении панического расстройства клоназепам эффективен в более низких дозах (1-3 мг/сутки), при которых обнаруживается меньшее число побочных эффектов. Подобно всем бензодиазепинам, он является безопасным и эффективным седативным препаратом, который используется в сочетании с литием и нейролептиками при лечении маниакальных состояний или других острых психозов. Большое число единичных сообщений и небольших клинических исследований позволили предположить, что клоназепам обладает специфическими антиманиакальными свойствами (в противоположность общему седативному действию). Однако это предположение окончательно не доказано. Кроме того, в настоящее время опубликованы и отрицательные результаты. Более подробно действие клоназепама обсуждается в главе 5.

Тиагабин.[57]

Пищевые добавки.

Предполагается, что жирные кислоты семейства ω-3 (омега-3) ослабляют передачу нервного импульса по тому же механизму, что и наиболее изученные нормотимики. Stoll et al. (1999) исследовали в течение 4 месяцев 30 больных с биполярным расстройством и обнаружили, что комбинированное использование двух основных ω-3-жирных кислот в больших дозах (9,6 г/сутки) предотвращает развитие новых эпизодов заболевания и по различным оценкам превосходит эффект плацебо. Поскольку в начале лечения больные находились на различных стадиях заболевания, в процессе исследования большинство из них продолжали принимать исходные препараты, а замаскировать рыбный привкус капсул, содержащих жирные кислоты, очевидно, не удалась, то данные результаты должны приниматься с осторожностью (Stoll et al., 1999). Необходимы дополнительные, более методически корректно спланированные исследования.

Литература.

Фармакология.

Hardy BG, Shulman KI, Mackenzie SE, et al. Pharmacokinetics of lithium in the elderly. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:153.

Vitiello B, Behar D, Malone R, et al. Pharmacokinetics of lithium carbonate in children. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:355.

Механизм действия.

Berridge MJ, Downes CP, Hanley MR. Neural and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis. Cell 1989; 59:411.

Klein PS, Melton DA. A molecular mechanism for the effect of lithium on development. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:8455.

Manji HK, Lenox RH. Lithium: a molecular transducer of mood-stabilization in the treatment of bipolar disorder. Neuropsychopharmacology 1998; 19:161.

Показания.

Аффективные расстройства

Black DW, Winokur G, Bell S, et al. Complicated mania. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:232.

Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex vs. lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA 1994; 271:918.

Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, et al. Outcome after rapid vs. gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar patients. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:448.

Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989; 321:1489.

Price LH, Heninger GR. Lithium in the treatment of mood disorders. N Engl J Med 1994; 331:591.

Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1096.

Shapiro DR, Quitkin FM, Fleiss JL. Response to maintenance therapy in bipolar illness: effect of an index episode. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:401.

Small JG, Klapper MH, Kellams JJ, et al. Electroconvulsive treatment compared with lithium in the management of manic states. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:727.

Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, et al. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082.

Varanka TM, Weller RA, Weller EB, et al. Lithium treatment of manic episodes with psychotic features in prepubertal children. Am J Psychiatry 1988; 145:1557.

Присоединение лития к антидепрессантам

Bauman P, Nil R, Souche A, et al. A double-blind, placebo-controlled study of citalopram with and without lithium in the treatment of therapy-resistant depressive patients: a clinical, pharmacokinetic, and pharmacogenetic investigation. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:307.

De Montigny С, Cournoyer G, Morisette R, et al. Lithium cerbonate addition in tricyclic antidepressant-resistant depression: correlation with the neurobiological actions of tricyclic antidepressant drugs and lithium ion on the serotonin system. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:1327.

Garbutt JC, Mayo JP Jr, Gillette GM, et al. Lithium potentiation of tricyclic antidepressants following lack of T₃ potentiation. Am J Psychiatry 1986; 143:1038.

Heiligenstein MH, Tollefson GD, Faries DE. A double-blind trial of fluoxetine 20 mg and placebo in outpatients with DSM-III-R major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8:247.

Pope HG, McElroy SL, Nixon RA. Possible synergism between fluoxetine and lithium in refractory depression. Am J Psychiatry 1988; 145:1292.

Price LH, Charney DS, Heninger GR. Variability of response to lithium augmentation in refractory depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1387.

Алкоголизм

De la Fuente JR, Morse RM, Niven RG, et al. A controlled study of lithium carbonate in the treatment of alcocholism. Mayo Clin Proc 1989; 64:177.

Dorus W, Ostrow DG, Anton R, et al. Lithium treatment of depressed and nondepressed alcoholics. JAMA 1989; 262:1646.

Fawcett J, Clark DC, Aagesen CA, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of lithium carbonate therapy for alcocholism. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:248.

Другие показания к применению лития

Shiff HB, Sabin TD, Geller A, et al. Lithium in aggressive behavior. Am J Psychiatry 1982; 139:1346.

Другие публикации по лечению биполярного расстройства

Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, et al. Outcome after rapid vs. gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:448.

Kane JM. The role of neuroleptics in manic-depressive illness. J Clin Psychiatry 1988; 49(suppl):12.

Post RM, Roy-Byrne PP, Uhde TW. Graphic representation of the life course of illness in patients with affective disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:844.

Shukla S, Mukherjee S, Decina P. Lithium in the treatment of bipolar disorders associated with epilepsy: an open study. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:201.

Wehr ТА, Goodwin FK. Rapid cycling in manic-depressives induced by tricyclic antidepressants. Arch Gen Psychiatry 1979; 37:555.

Wehr ТА, Goodwin FK. Can antidepressants cause mania and worsen the course of affective illness? Am J Psychiatry 1987; 144:1403.

Wehr ТА, Sack DA, Rosenthal NE, et al. Rapid cycling affective disorder: contributing factors and treatment responses in 51 patients. Am J Psychiatry 1988; 145:179.

Применение.

Cooper ТВ, Simpson GM. The 24-hour lithium level as a prognosticator of dosage requirements: a two-year follow-up study. Am J Psychiatry 1976; 133:440.

Jefferson JW, Greist JH, Clagnaz PJ, et al. Effect of strenuous exercise on serum lithium level in man. Am J Psychiatry 1982; 139:1593.

Perry PJ, Dunner FJ, Hahn RL, et al. Lithium kinetics in single daily dosing. Acta Psychiatr Scand 1981; 64:281.

Post RM, Roy-Byrne PP, Uhde TW. Graphic representation of the life course of illness in patients with affective disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:844.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: