Негликозидные инотропные средства

Инотропная терапия застойной сердечной недостаточности

Контрактильная функция миокарда является важным факто­ром, определяющим состояние кровообращения и адекватное кровоснабжение органов и тканей. Инотропная функция серд­ца зависит от взаимодействия между кальцием цитозоля и сократительными белками.

Усиление взаимодействия может быть обусловлено увели­чениемскорости нарастания уровня кальция в кардиомиоци-тах в систолу или повышением чувствительности белковых структур к кальцию.

Усиление сократимости миокарда происходит за счет:

1. Повышение внутриклеточного кальция а. Повышение цАМФ

• стимуляция р-адреноблокаторов

• стимуляция аденилатциклазы

• ингибиция фосфодиэстеразы III б. Механизм, не связанный с цАМФ

• активация кальциевых каналов

• активация натриевых каналов

• инактивация калиевых каналов в. Мембранный насос

• угнетение натрий-калиевой АТФазы

• угнетение натрий-калиевого обмена г. Другие механизмы

• стимуляция а-адренорецепторов

2. Повышение чувствительности сократительных белков к кальцию а. Усиление чувствительности миофиламентов к кальцию.

В последнее время появилось много новых положительных инотропных средств с различным механизмом действия и ха­рактерным электрофизиологическим профилем. В связи с этим предложены различные классификации этих средств [9, 15, 19]. Приводим более развернутую [19]

I класс - положительное инотропное действие связано с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомио-цитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате:

• 1А - р-адренергической стимуляции, которая активирует G-протеин аденилатциклазы (добутамин):

• 1В - ингибиции фосфодиэстеразы (ФДЭ), которая снижа­ет скорость катаболизма цАМФ. Достоинством ингибиторов ФДЭ является сочетание положительного инотропного влия­ния с вазодилатацией. Отрицательное их качество в том, что они вызывают склонность к аритмиям, увеличивая этим ле­тальность при длительном применении (амринон, милринон);

• 1С - прямой активации аденилатциклазы. Эти препарата мог/т удлинять продолжительность потенциала действия, при этом частота сердечного ритма обычно увеличивается (форсколин);

• ID - модуляции кальциевых каналов L-типа. Электрофизио­логические эффекты BAY-K 8644 могут быть полностью устра­нены под влиянием нифедипина и других дигидропиридинов.

II класс - эти препараты различными путями усиливают внут­риклеточную активность натрия:

• НА - торможение натрий-калиевого насоса. К этой подгруп­пе относятся сердечные гликозиды. Они угнетают натрий-кали­евую АТФазу, повышая уровень внутриклеточного натрия, и уменьшают натрий-кальциевый обмен с повышением внут-рик-леточного содержания кальция. Одновременно уменьша­ется содержание внутриклеточного калия. Гликозиды разнооб­разно могут влиять на реполяризацию (укорачивать, удлинять, не менять), что зависит от их концентрации и, соответствен­но, от влияния на различные токи ионов, участвующих в репо-ляризации.

Результат токсического электрофизиологического эффекта гликозидов: индукция последеполяризации и угроза развития жизнеопасных аритмий в результате перегрузки кардиомио-цитов кальцием:

• 11В - усиление трансмембранного притока натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы. Известные пре­параты этой группы не применяются клинически в связи с вы­сокой общей токсичностью, хотя некоторые обладают рядом благоприятных для кровообращения эффектов (включая вазо-дилатацию).

Ill класс - в отличие от предыдущих средств, которые усиливают инотропную функцию в результате повышения внут­риклеточного кальция, препараты этого класса усиливают чув-ствителвность миофиламентов к кальцию. К ним, помимо но­вых препаратов (левосимендан, пимобендан, сульфамазол, адибендан), относятся также кофеин и теофиллин.

Левосимендан усиливает аффинность к кальцию тропонина С. Электрофизиологически этот механизм остается бессимптом-ным, т.е. не вызывает изменений трансмембранного градиен­та ионов. Обычно эти препараты обладают и другими свой­ствами (т.е. «нечисто" сенситизаторы кальция), например имеют и свойства ингибиторов ФДЭ. Однако левосимендан повыша­ет чувствительность к кальцию в малых дозах и угнетает ФДЭ в существенно больших концентрациях.

Вероятность возникновения аритмий при применении опи­сываемых препаратов считается невысокой, не исключает­ся даже их антиаритмический эффект.

Достоинством сенситизаторов кальция считается их эконо­мичность, отсутствие повышения потребности в энергии. Од­нако одновременно в эксперименте наблюдалось некоторое ухудшение диастолической функции. Существенно то, что сен­ситизаторы кальция в эксперименте сохраняют свои инотроп-ные свойства при ишемии миокарда. Сочетание сенситизации кальция и небольшого торможения ФДЭ у левосимендана, возможно, будет приводить к вазодилатации и укорочению механической систолы, что должно быть показано клинически.

IV класс - препараты (альмокалант, веснаринон, дофети-лид), удлинняющие реполяризацию, усиливающие сократи­мость. При этом происходит накопление кальция в миокарде. Эти препараты также часто обладают комбинированным дей­ствием (включая ингибицию ФДЭ). Несмотря на эти эффекты, веснаринон урежает сердечный ритм. По предварительным данным, веснаринон уменьшает летальность среди больных с сердечной недостаточностью.

Возможны и другие механизмы усиления инотропной функ. ции миокарда: стимуляция а-адренорецепторов, модуляция аффинности кальция к обменному Na^t-Ca^2»-мexaнизмy, изме­нение скорости освобождения кальция из саркоплазматичес-кого ретикулума. Возможно, препараты, действующие этими путями, будут доступны клиницистам в будущем.

Таким образом, одним из важных эффектов инотропных пре­паратов, обусловленным перемещением электролитов и накоп­лением кальция в клетках, является проаритмический эффект. Негативным аспектом применения активаторов кальциевых ка­налов (I класс) является вазоконстрикция и повреждение ЦНС,

Сердечные гликозиды

Применение сердечных гликозидов в лечении больных с за­стойной недостаточностью кровообращения начинается с 1785 г., после публикации знаменитой работы W. Withering (17B5 г.), ко­торый рекомендовал назначать наперстянку при лечении оте­ков и обосновал действие листьев этого растения на сердечную мышцу [2].

В дальнейшем и из других растений (ландыш, весенний го­рицвет, олеандр, морской лук и др.) были выделены вещества, оказывающие на сердце действие, подобное наперстянке. В настоящее время известно более 400 сердечных гликозидое. Несмотря на такое многообразие сердечных гликозидов, об­ладающих различными фармакокинетическими и фармакоди-

намическими параметрами, а также определенными нюансами клинического и гемодинамического действия, все они имеют сходное химическое строение, обусловливающее сходный ме­ханизм их действия, прежде всего на сердце. Несмотря на ог­ромное количество сердечных гликозидов, основное место в терапевтической практике занимают производные шерстистой и пурпурной наперстянки, а также препараты строфанта, май­ского ландыша, реже - морского лука.

Длительное время сердечные гликозиды наряду с диурети-ками были единственными средствами, которые позволяли облегчить жизнь больных с застойной сердечной недостаточ­ностью. Однако на протяжении всего времени использования сердечных гликозидов врачи балансировали между терапев­тическим эффектом и осложнениями, вызываемыми этой группой препаратов. Создавались правила и алгоритмы лече­ния, и некоторые врачи достигали виртуозного мастерства при использовании гликозидов в лечении больных с застойной недостаточностью кровообращения (1, 2, З].

Новые взгляды на процесс развития застойной сердечной недостаточности с учетом значимости компенсаторных меха­низмов, появление новых средств лечения вызвали активную дискуссию по поводу использования сердечных гликозидов при этом патологическом процессе. Под сомнение были поставле­ны препараты, десятками лет бывшие единственным средством лечения сердечной недостаточности. По мнению ряда авторов [4, 22] терапия сердечными гликозидами является слишком опасной и непредсказуемой. До недавнего времени единствен­ной группой больных с застойной сердечной недостаточностью, у которых использование гликозидов не вызывало сомнения, было высокоэффективным и хорошо контролировалось по ди­намике ЧСС, оставались пациенты с мерцательной аритмией.

Ретроспективный анализ 10 контролируемых исследований по применению дигоксина у больных с застойной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом включил 719 больных [7]. Ухудшение течения недостаточности кровообращения от­мечено у 10% больных, леченных дигоксином, и у 30% лиц, принимавших плацебо. При применении дигоксина повыша­лась толерантность к физической нагрузке. В начале 90-х го­дов в двух выборочных исследованиях была подтверждена эффективность дигоксина: после отмены препарата снижалась фракция выброса (ФВ), достоверно уменьшалась толерантность к физической нагрузке [20, 21]. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали хорошую эффективность дигоксина у больных с застойной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом. По завершении многоцентрового двой­ного слепого контролируемого исследования, проводящегося в США, в которое включено более 7000 пациентов с застойной сердечной недостаточностью, будет получен окончательный ответ о целесообразности длительного назначения дигоксина у больных с синусовым ритмом.

Наиболее пристальному вниманию в последние годы под­вергается экстракардиальное неинотропное действие дигокси­на как нейрогуморального регулятора. Способность дигоксина снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой сис­темы вне связи с инотропным действием была показана в ряде работ [4, 8, 13], в которых также выявлена способность диго­ксина снижать активность симпатико-адреналовой системы и увеличивать плотность р -адренорецепторов лимфоцитов у больных с застойной сердечной недостаточностью. Характер­но, что эффекты дигоксина как нейрогуморального медиатора, снижающего активность ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатико-адреналовой систем, предсердного натрийуретичес-кого фактора и нормализующего барорефлекторную регуля­цию, не изменялись при увеличении дозы препарата с 0,2 до 0,4 мг/сут, в то время как инотропное его действие существен­но возрастало [8]. По данным ряда авторов [4, 8, 13, 16], при­менение малых доз дигоксина позволило уменьшить проарит-мическое действие препарата. Все эти данные позволяют ре­комендовать малые дозы дигоксина (0,25 мг/сут) в лечении больных с застойной сердечной недостаточностью.

В последнее время вновь стали появляться работы, посвя­щенные целесообразности использования сердечных гликози­дов у больных с застойной сердечной недостаточностью как с постоянной формой мерцательной аритмии, так и с синусевым ритмом. Однако каждое применение сердечных гликозидов у конкретного больного оставалось «клиническим экспериментом» [1, З], и во многих случаях не удавалось избежать интоксикации и достигнуть достаточного клинического эффекта. Особенно неблагоприятным было применение препаратов у больных с выраженной дилатацией левого желудочка и синусовой тахи­кардией, при которой инотропное действие дигиталиса было слабым, а проаритмическое действие проявлялось уже при ма­лых дозах и концентрации препарата в плазме крови [3, 5].

Таким образом, несмотря на ряд отрицательных моментов использования сердечных гликозидов, они остаются одними из основных средств лечения сердечной недостаточности. Це­лесообразно использовать невысокие дозы препаратов, при которых полностью проявляется нейрогуморальное действие гликозидов и не выражено проаритмическое действие. В на­стоящее время имеется рекомендация Европейской рабочий группы по недостаточности кровообращения, 1997 г. [18], в которой показана целесообразность назначения сердечных гликозидов больным с III-IV функциональным классом сердеч­ной недостаточности по NYHA с синусовым ритмом.

Негликозидные инотропные средства

В настоящее время наиболее изучен механизм действия препаратов двух групп - ингибиторов фермента фосфодиэсте-разы (амринон, милринон, эноксимон) и стимуляторов р-адре-норецепторов (добутамин, ибопамин, ксамотерол). Эти препа­раты способны усиливать сократимость миокарда в гораздо большей степени, чем гликозиды. И те, и другие увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ за счет повышения его синтеза или уменьшения разрушения (ингибирование фосфо-дизстеразы III). Накопление цАМФ сопровождается увеличени­ем концентрации кальция в клетках, которое, в свою очередь, ведет к увеличению сократимости миокарда в систолу и ско­рости его расслабления в диастолу. Таким образом, р,-адре-номиметики и ингибиторы фосфодиэстеразы увеличивают инотропную функцию сердца и улучшают его диастолическую функцию, нарушение которой играет важную роль в патогене­зе сердечной недостаточности. Все симпатомиметики не толь­ко влияют на Р,-адренорецепторы, но и в той или иной сте­пени стимулируют а- и Р^-адренорецепторы, расположенные а сосудах. Преобладающая активация а-адренорецепторов приводит к сужению сосудов и повышению общего перифери­ческого сосудистого сопротивления и АД [9, 14, 16, 19).

Наиболее перспективным представлялось использование ингибиторов фермента фосфодиэстеразы, оказывающих од­новременно инотропное и сосудорасширяющее действие и при кратковременном использовании показывающих высокую клиническую и гемодинамическую эффективность.

В 1990 г. в США было запланировано проведение многоцент­рового двойного слепого плацебоконтролируемого исследова­ния PROMISE, задачей которого была оценка воздействия наи­более эффективного инотропного препарата милринона на заболеваемость и смертность больных с застойной сердечной недостаточностью. В исследование было включено 1088 боль­ных. Результаты оказались неожиданными: несмотря на мощ­ное инотропное действие, милринон вызывал рост общей смертности на 28%, сердечно-сосудистой на 34%, а леталь­ность в наиболее тяжелой группе больных с застойной сердеч ной недостаточностью IV функционального класса по классифи­кации NYHA возросла на 53% [12].

Это было первое исследование, заставившее усомниться в необходимости длительного применения стимуляторов сер­дечного выброса при лечении застойной сердечной недо­статочности. Ретроспективный метаанализ 21 выборочного плацебоконтролируемого исследования по использованию положительных инотропных препаратов негликозидного ряда продемонстрировал достоверное увеличение смерт­ности в 1,58 (р<0,01), а при использовании р-адреностиму-ляторов - в 2,07 (р<0,001) раза [13].

Таким образом, полученные данные заставляют с осторож-

ностью длительно применять как (З.-адреномиметики, так и ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении больных с застойной сердечной недостаточностью. Однако эти группы препаратов можно применять короткими курсами в тяжелых случаях, при рефракторной сердечной недостаточности, у больных с бра-дикардией. В ряде работ [3, 4, 6, 20] продемонстрировано положительное влияние негликозидных инотропных препа­ратов на течение недостаточности кровообращения, выра­жающееся в увеличении фракции выброса, уменьшении оте­ков и одышки.

Нами была изучена клиническая эффективность ибопамина, который является неселективным дофаминовым агонистом (класс 1А). Под наблюдением было 35 больных с застойной сердечной недостаточностью 11-111 функционального класса. Длительность применения препарата составляла 4 нед. На фо­не терапии у 14 (40%) из 35 больных отмечалось уменьше­ние клинических симптомов сердечной недостаточности, в том числе с переходом в меньший функциональный класс у 6 больных. Удовлетворительная эффективность наблюдалась у 8 (23%), отсутствие клинического эффекта - у 13 (37%) боль­ных. Обращает на себя внимание то, что наиболее отчетливый положительный эффект был у больных с исходной брадикар-дией. На фоне применения ибопамина наблюдалась тенден­ция к увеличению ЧСС на 9,6% (р>0,05) и фракции выброса на 19,2% (р<0,05), при этом общее периферическое сопротивле­ние уменьшилось на 38% (р<0,01) [б].

Наше исследование продемонстрировало отчетливое ино-тропное действие ибопамина. Учитывая выраженный положи­тельный инотропный эффект препарата, его можно рекомен­довать для кратковременного применения в период декомпен­сации и(или) при рефракторной сердечной недостаточности у больных с выраженной брадикардией, когда сердечные гли-козиды противопоказаны.

В настоящее время возлагаются надежды на негликозидный инотропный препарат - левосимендан (класс III). Он относится к сенситизаторам кальция. Левосимендан - дериват пирида-зинон-динитрата. Он связывается тропонином С кальцийзави-симым образом и повышает реакцию миофибрилл на кальций, меняя физиологическую реакцию взаимодействия тропонина С с тропонином J. Полагают, что препарат стабилизирует выз­ванные кальцием изменения конформации тропонина С, необ­ходимые для активации сократительных белков. Левосимен­дан в эксперименте усиливает сократительную силу миокар­да, ослабленную патологическим процессом, одновременно нормализует диастолическую функцию без изменений кон­центрации внутриклеточного кальция. Препарат действовал лишь при достаточно высокой концентрации внутриклеточного кальция [10, 11, 17].

Левосимендан увеличивает аффинность тропонина С к каль­цию и обнаруживает также дополнительную активность в ка­честве ингибитора ФДЭ. Улучшению сократимости миокарда благоприятствовало также накопление в кардиомиоцитах цАМФ.

^емодинамика при введении левосимендана в эксперимен-

л у людей характеризуется не только положительным ино-тропным эффектом, но и вазодилатацией, расширением как артериол, так и венул. На изолированном сердце кролика пре­парат вызывал коронародилатацию и обладал антиишемичес-кими свойствами и при этом дополнительно уменьшал наклон­ность к аритмиям [10, 11].

В настоящее время проводятся клинические испытания по эффективности препарата как у больных с острым инфарктом миокарда и левожелудочковой недостаточностью, так и у боль­ных с хронической недостаточностью кровообращения.

Таким образом, за последние годы значительно расши­рился спектр положительных инотропных средств, благопри­ятное действие которых на гемодинамику при сердечной недостаточности особенно отчетливо выражено при кратко­временном лечении. Однако, в отличие от ингибиторов АПФ, эти препараты хотя и улучшают гемодинамику и качество жизни больных с сердечной недостаточностью, при этом обыч­но не влияют на продолжительность жизни больных (или даже укорачивают ее).

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: