Прионы и прионовые болезни

Лекция №16

Стенли Прузинер – американский врач, который в 1997г. Получил Нобелевскую премию в области медицины за открытие прионов.

Возбудитель ТГЭ (трансмиссивные губчатые энцефалопатии) –возбудителем является безнуклеиновый низкомолекулярный белок.

Прионы – новый тип инфекционных антигенов, особые белки, без нуклеиновой кислоты, постоянно находящийся во внутренней среде клеток.

Предшественником прионов является белок, образующий β-амилоиды.

Биологические особенности:

· Необходимы для:

~ Регуляции циркадианных ритмов

~ Для активации лимфоцитов

~ Для некоторых популяций нейронов в качестве трофического фактора

~ Реализация нормальной функции синапсов

~ Процессов регуляции содержания внутриклеточного кальция в нейронах

~ Сохранения резистентности нейронов и астроцитов к окислительному стрессу

Свойства прионов, общие с вирусами:

· Малые размеры, проходят через бактериальные фильтры;

· Неспособны размножаться на искусственных питательных средах;

· Специфический круг поражаемых хозяев;

· Длительная персистенция в культуре клеток, полученной из тканей зараженного хозяина, а также в организме больного человека и животного;

Отличие от вирусов:

§ Отсутствует собственный геном (не могут рассматриваться как живые существа);

§ Прионы не индуцируют никакого иммунного ответа (возникает вопрос о степени их чужеродности для организма хозяина);

§ Обладают более высокой резистентностью, чем обычные вирусы;

Протеин-прион существует в 2 формах:

1. Нормальный прион, или нормальная неинфекционная форма – встерчается в головном мозге в норме, также у инфицированных больных. Эта форма обозначается как клеточный протеин-прион, или PrPc;

2. Изоформа, или прион-протеин-скрепи (PrP-Sc) (в честь овцы) – является патологической инфекционной формой и накапливается в головном мозге только у больных людей и животных. Является возбудителем ТГЭ;

§ Чрезвычайно стоек к обычным условиям среды.

~ Стойкость прионов к высокой температуре. Даже при автоклавировании при температуре 134*С. Стойкость к высокой температуре увеличивается, если прионы высыхают на поверхности металла или стекла, или обработаны перед автоклавированием формальдегидом, что представляет особую проблему при работе с эндоскопами.

~ Прион погибает только в огне.

~ Устойчивы к кипячению в течение 30-60мин.

~ К высушиванию до 2 лет;

~ Замораживанию в 3 раза больше, чем известные вирусы;

~ К УФ-излучению, гамма-излучению, гидролизу ферментами;

Патогенез:

1 стадия – инфекционная. В клетку попадает прион-протеин-скрепи, окружающие протеины прион-протеин-целс меняют конформацию и превращаются в прион-протеин-скрепи. Далее достигается возможно нормальный уровень прион-протеин-скрепи.

2 стадия – токсическая. Прион-протеин-скарепи запускает образование прион-протеина-L из прион-протеина-целс.

Прион-протеин-целс – «хороший», он не наносит вреда клетке.

Прион-протеин-скрепи – «плохой», это только инфекционный агент, но не токсический,т.е хотя он и размножается в клетке, вызывает перерождение прион-протеина-целс, но сам посебе не вызывает ужасных последствий.

Прион-протен-L – «злой», токсический агент, доводит клетку до смерти.

Возможные источники PrPSc:

è Спонтанно возникший белок

è Конверсия мутантного PrPc в PrPSc

è Контакт

è Накопление PrPSc

Процесс накопления молекул инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер.

Каким бы путем не вводились птаологические прионы, вначале они обязательно появляются в клетках лимфо-ретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и селезенки, сосредотачиваясь в основном в В-клеточных зонах лимфоидной ткани. Здесь, в лимфатических органах, возможна и частичная репликация прионов. Дальнейшая нейроинвазия прионов происходит с участием дифференцированных В-лимфоцитов.

Из органов иммуногенеза они по нервам устремляются к ближайшим аксонам. Там число прионов увеличивается до некого критического уровня. После чего они начинают передвигаться по направлению к спинному и головному мозгу. Репродукция прионов осуществляется не только в нейронах, но и в глиальных элементах.

На поздних стадиях заболевания отмечается значительное повышение уровня цитокинов, что свидетельствует о ключевой роли астроцитов и других клеток глии в патогенезе прионной инфекции.

В патологические процесс вовлекается мозжечок, где наблюдаются резкие дистрофические изменения вплоть до гибели клеток Пуркинье.

Механизм повреждения нервной ткани при прионовой патологии:

1. Проникновение приона в нервную клетку

2. Демиелинизация нервных отростков

3. Гибель клетки путем апоптоза

Классификация:

1) Прионовые болезни животных – прежде всего – Коровье бешенство; губчатая энцефалопатия норок, крупного рогатого скота, кошачьих;

2) Человека:

1. Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ)

2. Болезнь Герстмана-Страусслера-Шейнкера

3. Фатальная семейная бессонница

4. Куру «смеющаяся смерть»

Особенности болезни:

ü Длительный инкубационный период (до 20 лет);

ü Быстро прогрессирующая клиника;

ü Необычное поражение органов и тканей;

ü Все исходы летальные;

ü Нет методов лечения;

Пути передачи:

o Наследственный;

o Трансмиссивный;

o Ятрогенный;

Нейропатология прионовых болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками:

1. Спонгинозными изменениями;

2. Потерей нейронов;

3. Астроцитозом – при микроскопии видно обилие тучных астроцитов, «нафаршированных» прионами;

4. Формирование амилоидных бляшек;

Макроскопически:

1. Уменьшение массы головного мозга;

2. Умеренная атрофия извилин;

Наиболее часто встречаются расстройства чувствительной сферы:

v Амнезия различной степени;

v Потеря и извращение чувствительности;

v Выпадение функций органов чувств;

Нарушения в двигательной сфере: атаксия, обездвиживание, атрофия мышц, в том числе дыхательных, параличи.

Нарушения психики:

v Утрата профессиональных навыков;

v Депрессия;

v Сонливость;

v Агрессивность;

v Снижение интеллекта вплоть до полного слабоумия;

Болезнь Крейтцфельда-Якоба

Распространена – повсеместно.

Главные признаки:

· Прогрессирующая деменция, с симптомами поражения пирамидальных и экстрапирамидальных нервных путей.

Возрастных ограничений нет.

Возникает как спорадическое заболевание у людей 40-69 лет; Как наследственное заболевание – 12%; 3% - как инфекционное в результате типичного внешнего заражения.

Формы болезни:

a) Спорадическая – быстро прогрессирующая деменция, обычно приводящая к смерти в течении 12 месяцев от начала заболевания. Чаще встречется в возрасте 55 – 65 лет.

b) Ятрогенная – развивается при заражении во время нейрохирургических вмешательств и при терапии с использованием трупных экстрактов гипофиза.

54% - введение СТГ; 2% - введение ГТГ; 2% - пересадка роговицы;

Основан на передаче тканевых материалов или инфекционного агента, сохранившегося в результате недостаточной стерилизации инструментария.

c) Вариантная (алиментарная) – относительно новое заболевание человека, которое развивается при передаче прионов губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота человеку.

Связан с употреблением продуктов инфицированных прионами, и этому способствует устойчивость прионов к протеазам пищеварительных соков.

Болезнь Куру

Путь передачи – трансмиссивный.

Распространены: среди жителей племен горной местности Гвинеи.

Главные признаки:

· Сильная дрожь;

· Порывистые движения головой;

· Улыбка, типа сардонической (больные столбняком);

· Приступы безудержного смеха;

Исход: летальный.

Фатальная семейная бессонница

Путь передачи: наследственный.

Главнее признаки:

· Укорочение времени сна;

· Слабость;

· Нарушение автономных функций;

· Атаксия;

· Дизартрия;

· Галлюцинации;

· Бред;

Чаще встречаются в возрасте 25-60 лет.

Инкубационный период: от 7 до 33 месяцев.

Исход: летальный.

Болезнь Герцмана-Страусслера-Шейнкера

Путь передачи: наследственный.

Главные признаки:

· Мозжечковая атаксия;

· Расстройства глотания;

· Прогрессирующая деменция;

Чаще встречаются в возрасте: 40-50 лет.

Инкубационный период: от 6 до 10 лет.

Исход: летальный.

Клиническая диагностика: подтверждается только при гистопатологическом изучении ЦНС, а также на результатах вспомогательных методов исследования:

§ определение титра маркеров нейронального повреждения в спинномозговой жидкости;

§ гистоморфологическое и биохимическое исследование биоптатов;

Диагностика с помощью антител. А также метод конфокальной двухцветной флуоресцентной спектроскопии – обнаруживает PrPSc в цереброспинальной жидкости – это шаг к прижизненной диагностике прионной инфекции.

Профилактика и лечении:

~ неспецифическая профидактика: оздоровление поголовья сельскохозяйственных животных; исключение опасных ритуальных обрядов.

Бактерия рода Bacillus синтезирует фермент, который разлагает PrPSc. А также модифицированный фермент протеаза разлагает PrPSc.

~ Специфическая – на стадии разработки.

Лечение:

Ø Снижение уровня PrPSc с помощью олигонуклеотидов;

Ø Брефелдин А, разрушая аппарат Гольджи, препятствует синтезу PrPSc в инфицированной культуре клеток;

Ø Блокаторы кальциевых каналов.

Иммунитет: в 2009 году американские ученые обнаружили новый полиморфный ген, его имеют исключительно люди, проживающие в регионе распространения болезни Куру.

По некоторым данным болеющих прионными болезнями в мире достигает нескольких миллионов.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: