АХАТ - ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза ГЭХ — гидролаза эфиров ХС.

Обратный транспорт ХС из клетки с участием ЛПВП

Функцию акцепции и удаления ХС из клетки выполняют ЛПВП. ЛПВП выполняют также и функцию донатора ХС по отношению к гепатоцитам, энте-роцитам, а также - к клеткам стероидогенных тканей - коркового вещества надпочечников и половых желез, снабжая эти клетки ХС для синтеза гормонов.

ЛПВП-частицы содержат апопротеины A-1 и А-2, они богаты белком и ФЛ, содержат относительно мало ХС и ЭХС (3 и 15%, соответственно). ЛПВП осуществляют транспорт ХС из мембраны с помощью следующих механизмов:

1. через водную фазу по градиенту концентрации (так называемая ЛХАТ-
ловушка или основной путь акцепции ХС);

2. путем взаимодействия со специфическими ЛПВП-рецепторами кле­точной мембраны.

ЛХАТ - ловушка

Реакция, катализируемая лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ), заключается в переносе остатка жирной кислоты из 2-го положения лецитина на гидроксильную группу ХС, в результате чего образуются лизолецитин и ЭХС. Исходные субстраты реакции находятся на поверхности ЛПВП-частицы, а образовавшиеся продукты удаляются с ее поверхности: ЭХС вследствие своей гидрофобности перемещается в ядро ЛПВП, а лизолецитин сорбируется на аль­бумине. Таким образом, в результате ЛХАТ-реакции на поверхности ЛПВП-

частицы уменьшается содержание свободного ХС, в то время как в клеточной мембране или на поверхности ЛП других классов содержание свободного ХС значительно большее. Возникает градиент концентрации свободного ХС между мембраной и поверхностью ЛПВП: [ХС_{мембраны}] > [ХС_ЛПВП ]. Следовательно, в результате контакта ЛПВП-частицы с мембраной клетки ХС из мембраны пе­реходит на поверхность ЛПВП. Далее, с помощью ЛХАТ, эта молекула ХС вновь подвергнется эстерификации и переместится в ядро частицы, освобождая тем самым место для новых молекул ХС. Таким образом, ЛПВП и ЛХАТ рабо­тают как своеобразная «помпа» по откачке ХС из клеточных мембран или ЛП других классов.

Взаимодействие ЛПВП с рецепторами клеточных мембран

Наличие рецепторов к ЛПВП на плазматических мембранах клеток пери­ферических тканей признается многими исследователями. Удалось установить, что на мембранах фибробластов и эндотелиальных клеток, гепатоцитов и дру­гих клеток находится специфические мембранные белок с ММ 100-120 кДа, об­ладающие высоким сродством к ЛПВП. Роль лиганда для этих рецепторов вы­полняют апопротеины А-1 и А-2, причем связывание с рецептором осуществ­ляют тирозиновые остатки апопротеинов. Отличительная особенность взаимо­действия ЛПВП с рецепторами в том, что оно не всегда ведет к захвату и ин-тернализации ЛП-частиц; если же они и поступают внутрь клетки, то только небольшая их часть разрушается, большая часть захваченных ЛПВП подверга­ется ретроэндоцитозу во внеклеточное пространство. Предполагается, что за­хватываются ЛПВП; с низким содержанием ХС, а удаляются из клетки ЛПВП_2, обогащенные ЭХС.

В целом, взаимодействие ЛПВП с мембранными рецепторами приводит к следующим последствиям:

1 -обеспечивается «откачка» ХС не только из плазматической, но и внут­риклеточных мембран;

2 - осуществляется регуляция активности ферментов внутриклеточного
метаболизма ХС: повышается активность ГМГ-КоА-редуктазы (стимулируется
синтез собственного ХС) и снижается активность АХАТ (уменьшается внутри­
клеточная эстерификация и депонирование ЭХС).

Важной отличительной особенностью характеризуется взаимодействие ЛПВП с макрофагами. Макрофаги в норме захватывают ЛПНП как рецептор-ным путем, так и путем неспецифического эндоцитоза, поэтому и пути удале­ния ХС из этих клеток более эффективные и многообразные (рис. 5):

• ретроэндоцитоз ЛПВП;

• экскреция ХС в мультиламеллярных везикулах типа липосом;

• синтез апо-Е и секреция ЛПВП, обогащенных ХС, связанного с апо-Е.

Рис. 5. Баланс ХС в макрофагах (по B.C. Репину, В.Н. Смирнову, 1989).

ЛПНП - рецептор

Скэвенджср-рсиептор для модифицированных ЛПНП

Рецептор для бета-ЛПОНП

Рецептор для комплексов ЛПНП-lg

Рецептор для других атсрогснных ЛП, включая ЛП(а)

Эндосома с ЛПНП-частицей

Пул ХС и его эфиров в лизосомах

Пул ХС в цитоплазме (липидные капли)

9. мультимеллярные везикулы с ЭХС

Рецептор для Л ПВП-3

11. ретроэндоцитоз ЛПВП₂-частиц, обогащенных ЭХС

АХАТ - ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза ГЭХ — гидролаза эфиров ХС.

ЛПВП-частицы, обогащенные ХС и апо-Е,направляются в печень, где взаимодействуют с апо-В, Е-рецепторами, интернализуются и разрушаются. Таким образом, апо-Евыступает в роли вектора, направляющего частицы ЛПВП в печень для окисления содержащегося в них ХС. Доказано, что ХС ЛПВП - предпочтительный субстрат для образования в гепатоцитах желчных кислот. Взаимодействие ЛПВП с гепатоцитами, по существу, завершает про­цесс «обратного» транспорта ХС в организме.

Таким образом, ЛПВП активно забирают ХС из ГМК, фибробластов, мак­рофагов, эндотелиальных клеток и направляют его в печень для окисления и удаления из организма.

Подводя итоги, можно констатировать, что существующие в норме меха­низмы регуляции доставки и удаления ХС достаточно эффективно поддержи­вают ХС гомеостаз отдельной клетки и целостного организма (рис. 6).

Рис. 6. Транспорт ХС липопротеинамн различных классов из печени

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: