Возникновение способности к безудержному росту клеток

2. Эпигеномная теория (К.Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждением их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирующих их деление. Это ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.

Помимо структурных генов существуют и регуляторные гены: гены-активаторы увеличивают число генокопий, гены - репрессоры уменьшают количество генокопий.

Согласно этой гипотезе, активирующий ген попадает на участок ДНК, отвечающий за экспрессию определенного гена, например, при плазмоцитоме это проявляется в усиленном синтезе иммуноглобулинов. В тоже время, активирующий ген может оказаться рядом с геном, управляющим пролиферацией и дифференцировкой нормальной клетки. Тогда оба эти процесса могут выйти из-под контроля. Результатом же будет образование опухоли. В норме такая активация происходит при необходимости восстановления утраченной клеточной популяции, но она контролируема.

В генах обнаружены и туморосупрессивные гены. они подавляют эксперсиию онкогенов. например, при ретинобластоме - опухоли сетчатки глаза – обнаружено отсутствие генов, подавляющих экспрессию онкогенов, эта наследственная опухоль обнаруживается у детей чаще всего в двухлетнем возрасте. ген ретинобластомы в 90 % случаев передается через отца.

3. Вирусно - генетическая теория (Л.А.Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК- копий вирусной РНК). Механизм опухолевой трансформации можно представить следующим образом: частичка вирусной ДНК становится частью генома клетки-хозяина. ДНК- ген становится онкогеном. РНК- вирусы с помощью обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируют ДНК, которая также внедряется в геном клетки хозяина.

4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро). По этой теории вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни организма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие онковирусы, внедрившиеся на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК через собственную транскриптазу синтезировала ДНК - копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.

5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н.Темин, Д.Балтимор). Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК- матриц, что ведет к синтезу ими мутационных ДНК- копий. Эти мутантные ДНК- копии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК- вируса, последние включаются в клеточный геном и вызывают опухолевую трансформацию клетки.

6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М.Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных му­тагенов, в т.ч. опухолеродных, генов. В подавляющем большинстве случаев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в т.ч. и опухолевой, что способствует опухолевой трансформации клеток.

7. Теория недостаточности иммунологического надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф.Бернет). Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепресси такие спонтанно возникшие опухолевые клетки не подвергаются уничтожению и продолжают размножать с образованием опухоли. Иммунодепрессия может быть вызвана самыми различными факторами, в т.ч. и канцерогенами.

8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И.Беренблюм). Согласно этой теории выделяют две стадии:

1) индукции (инициации) - состояние, наиболее вероятно связано с мутацией одного из генов, регулирующих клеточное размножение, что приводит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки. Обратное превращение опухолевых клеток в здоровые мало вероятно. Но все это не означает того, что после возникновения опухолевых клеток в организме возникает сразу и опухолевый процесс. Ему предшествует латентный период, который длится месяцами, годами, иногда десятилетиями. Т.е. на данной стадии клетка становится инициированной, т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

2) промоции - активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли. Т.е. воздействие дополнительных факторов- промоторов побуждает опухолевые клетки к делению, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь, способствует:

а) во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля,

б) во-вторых, мутационному процессу

Однократное воздействие химических канцерогенов на животных в эксперименте может превратить нормальную клетку в опухолевую, но дальше требуется действие промоторов. В организме человека синтезируются промоторного действия: гормоны стероидной природы, некоторые медиаторы воспаления, факторы роста. Многие из них выделяются в ходе воспаления (хронического в особенности), обеспечивая заместительную пролиферацию клеток.

На стадии инициации играют важную роль фармокинетика канцерогена, его метаболизм, связывание с ДНК, активность процессов репликации и репарации ДНК. Дальнейшее развитие - прогрессия опухолевых клеток будет определяться модифицирующими факторами. По большей части они оказывают промоторное действие. К модифицирующим факторам относят пол, возраст, гормональный и иммунный факторы, образ жизни, питания человека.

9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д.Балтимор, М.Бардацид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (например, вирус Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тыс. генов). Каждый ген кодирует синтез опре­деленных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкогеном, кодирующим синтез "саркомного" онкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухолевую (src- онкоген). Если изъять из ви­руса Рауса src- онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опухолевый рост. К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов. Все вирусные онкогены принято обозначать тремя буквами: например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).

Установлено, что ДНК соматических клеток млекопитающих содержит участки, гомологичные по нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса- src. В нормальных клетках аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен - называется клеточным онкогеном. Дополнительно в опухолях открыт ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах.

Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены – предшественники онкогенов. Считается, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов, скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов.

Таким образом, онкогены онкорнавируса не являются исходно присущими вирусам, а "украдены" ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогеы, из которых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют собой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в период эмбрионального развития плода человека. При изменении их структуры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в активные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.

Вопрос

Механизмы превращения протоонкогена в онкоген

Превращение протоонкогена в активно действующий онкоген обеспечивается следующими механизмами.

1. Присоединение к протоонокгену промотора – участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним (рис.1). Такого рода участки (промоторы) содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома – мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки.

Рис. 1. Схема процесса активации протоонкогена в результате вставки

промотора (по R.K. Marray et al.):

неактивный в нормальной хромосоме кур ген туc (А), оказавшись рядом (Б), вслед за

LTR провируса лейкоза птиц после его интеграции в геном клетки активируется

2. Вставка в геном клетки энхансера (enchancer – усилитель) – участка

ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не

только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих тысяч

пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойствами

усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий. В случае, проиллюст-

рированном рис. 2, LTR провируса не может работать как промотор (см. рис. 1,

Б) и выступает в роли энхансера, в результате чего ген тус активизируется и

транскрибируется.

Рис. 2. Схема процесса активизации протоонкогена в результате встав-

ки энхансера (по R.K. Marray et al., 1988):

А – нормальная хромосома кур, содержащая неактивный ген ,mуc; Б – встраивание

вируса лейкоза птиц в хромосому (в форме провируса) за myc-геном; активация и

транскрибция гена туc.

3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации, роль которых

в механизмах опухолевой трансформации клетки можно проиллюстрировать

следующим примером.

При лимфоме Беркитта конец q-плеча хромосомы 8, отделившись от нее,

переходит к хромосоме 14: гомологичный фрагмент последней перемещается к

хромосоме 8; а неактивный ген туc (протоонкоген), находившийся в том ее

сегменте, который попадает на хромосому 14, встраивается вслед за активными

генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активизи-

руется (рис. 3, 4). Явления реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромо-

сомами имеют место в 95 % случаев миелоцитарного лейкоза. Хромосома 22 с

укороченным в результате такой транслокации одним плечом получила назва-

ние Филадельфийской.

Рис. 3. Схема реципрокной транслокации в клетках лимфомы

Беркитта (пояснение в тексте)

Рис. 4. Схема процесса активизации mус-протоонкогена при трансло-

кации в клетках лимфомы Беркитта (по R.K. Муггау, 1988):

А – сегмент хромосомы 14 перед транслокацией, содержащий гены, кодирующие

синтез иммуноглобулинов; Б – первично неактивный ген туc после транслокации ока-

зывается под контролем энхансера, локализующегося в области генов, которые кодиру-

ют тяжелые цепи иммуноглобулина. В результате ген туc активизируется.

4. Точечные мутации протоонкогена, к примеру, C-H-raS, согласно

имеющимся сведениям, отличается от нормального гена (C-H-raS) всего одной

аминокислотой, но тем не менее обусловливает снижение гуанозинтрифосфатаз-

ной активности в клетке, что может вызвать рак мочевого пузыря у человека.

5. Амплификация (умножение) протоонкогенов, обладающих в норме небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей активности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации. Известно, что в икринке шпорцевой лягушки около 5 млн копий гена туc. После оплодотворения и дальнейшего деления яйцеклетки число их прогрессирующе уменьшается. В каждой клетке будущего головастика в эмбриональный период развития содержится не более 20-50 копий myc-гена, обеспечивающих быстрое деление клеток и рост эмбриона. В клетках же взрослой лягушки выявляются лишь единичные гены туc, в то время как в раковых клетках той же лягушки число их вновь достигает 20-50.

6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в

геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку: считается,

что онкоген опухолеродного вируса клеточного происхождения; при инфицировании животных или человека таким вирусом «похищенный» им ген попадает в иной участок генома, что и обеспечивает активизацию некогда «молчавшего» гена.

Вопрос

Природа продуктов деятельности онкогенов

и механизмы их действия

Продукты деятельности онкогенов –онкобелки в следовых количествах синтезируются и в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты последних. Многие онкобелки гомологичны или родственны ростовым факторам: тромбоцитарному (ТФР), эпидермальному (ЭФР), инсулинподобному и др. Находясь под контролем регуляторных механизмов целостного организма, фактор роста, действуя прерывисто, обеспечивает процессы регенерации. Выйдя из-под контроля, он «работает» перманентно, вызывая безудержную пролиферацию и подготавливая почву для процесса малигнизации (теория «самозатяги-вающейся петли»). Так, добавление ТФР в культуру нормальных клеток,

имеющих соответствующие рецепторы, может вызывать обратимые фенотипические изменения, сходные с трансформацией: круглые клетки превращаются в веретенообразные, растут многослоем. Большая часть онкобелков принадлежит к протеинкиназам. Известно, что рецепторы факторов роста на своей внутренней, погруженной в цитоплазму стороне несут каталитическую часть протеин-киназы или гуанилат-циклазы.

Механизмы действия онкогенов и их продуктов –онкобелков можно подразделить на три основные категории (рис. 5).

1. Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывая

влияние на синтезирующие их клетки по аутокринному пути (синдром «самоза-

тягивающейся петли»; (рис. 5, Б).

2. Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия (рис, 5, В).

3. Продукты онкогенов могут действовать на ключевые внутриклеточные процессы, участвующие в контроле роста клеток без внешней их стимуляции. Так, продукт гена src, являющийся тирозинпротеинкиназой, может воздействовать на митотическую активность клетки и тем самым влиять на фосфорилирование ключевых регулярных белков. Аналогичный эффект возможен

при действии продукта гена ras, стимулирующего (опосредованно) активность

аденилатциклазы.

Рис. 5. Схема механизмов митогенной стимуляции нормальных и

трансформированных клеток:в норме (А) - факторы роста (обозначены точками) включают рецепторы (дуги), те посылают в клетку вторичные сигналы (зубчатые линии), периодически побуждающие клетку к делению; при раке (Б) – факторы роста, выделяясь в избытке из клетки, стимулируют ее рецепторы и вызывают безудержное деление – синдром «самозатягивающейся петли»; В - модифицированные в результате мутации протоонкогена рецепторы, посылая вторичные сигналы постоянно, вызывают бесконтрольное деление клетки.

Многоэтапность процесса онкогенеза

В становлении неопластического фенотипа принимает участие не один онкоген, а последовательно включающиеся в данный процесс несколько (поменьшей мере два) онкогена. Этот феномен лежит в основе еще одного явления, характерного для канцерогенеза, – многоэтапности, многоступенчатости процесса, причем два этапа решающие. На первом этапе происходит имморте-дизация популяции клеток, т.е. процесс, формирующий их способность беспредельно размножаться. В нем принимают участие ядерные онкогены, онкобелки которых поступают в ядро. На втором этапе совершается процесс, меняющий характер роста клетки, определяющий ее агрессивность. К этому причастны в основном мембранные онкогены, онкобелки которых накапливаются в мембранах. Предполагается, что непрерывное деление клеток–функция ядра, а агрессивный (инфильтрирующий) их рост – функция мембран.

Вопрос

Основные биологические атипизмы доброкачественных и злокачествен­ных опухолей:

1. метаболический

2. мембранный

3. физико-химический

4. функциональный

5. антигенный

6. морфологический

7. энергетического обмена

8. размножения (бесконтрольное размножение)

9. дифференцировки

10. взаимодействия с организмом хозяина

К биологическим особенностям (атипизмам), характерным только для злокачественных опухолей, относят:

1. инфильтративный (инвазивный) рост

2. метастазирование

3. кахексию

4. рецидивирование

Биологические факторы.

- ДНК- содержащие онкогенные вирусы:

вирусы группы папова. Известно около 60 субклассов вирусов папова, вызывающих доброкачественные и злокачественные опухоли у человека, доброкачественные опухоли кожи, ануса, гениталий, а также назальные и параназальные, оральные, ларингеальные, конъюнктивальные; карцинома и некоторые другие доброкачественные новообразования.

вирусы гепатита В (семейство гепадновирусов), вызывают гепатоцеллюлярную карциному вирусы Эпштейна- Барра (семейство герпесвирусов), вызывают лимфому Беркитта, назофарингеальный рак и В-лимфому, особенно у людей с ослабленным иммунным статусом.

- РНК-содержащие вирусы, или онкорнавирусы, или ретровирусы. наиболее распространенными в природе среди онкогенных ретровирусов являются вирусы лейкозно- саркоматозного комплекса, вызывающие саркомы и лейкозы у птиц и млекопитающих.

Наиболее часто онковирусы ставятся в связь с развитием следующих опухолей:

1. Африканская лимфома Беркитта (вызывается ДНК-содержащим вирусом Эпштейна-Барр). Опухоль распространяется в виде эндемии среди детей в странах центральной Африки.

2. Лимфолейкоз из Т-лимфоцитов, вызываемый HTLV-1 у взрослых (Human T- Leukemia Virus-1, или Т-лейкозный вирус-1 человека). Приводятся доказательства обнаружения у больных Т-клеточным лимфолейкозом антител против вируса, вызвавшего данную форму гемобластоза.

3. Саркома Капоши при СПИДе, вызываемая HTLV- 3.

4. Рак слизистой шейки матки, вызываемый вирусом простого герпе­са-2, HPV.

5. Кондилома половых органов (по сути, это доброкачественная опухоль, но при известных условиях, она может превращаться в рак).

6. Папиллома гортани.

7. Контагиозный моллюск - это опухоль, которая характеризуется множественными эпителиальными разрастаниями, напоминающими оспенные поражения.

Вопрос

Опухоли могут быть доброкачественными и злокачественными. Злокачественная опухоль – разрастание ткани, обусловленное пролиферацией неопластически трансформированных клеток.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: