Особенности механизмов противовирусного иммунитета

· Нейтрализация вируса опсонинами с последующим фагоцитозом и цитолизом

· Комплемент-зависимая цитотоксичность

· Цитотоксические Т-лимфоциты

· Макрофаги

41. Особенности лимфоидной ткани слизистых оболочек; основные функции.

Лимфоидная ткань слизистых оболочек

Скопления бескапсульной лимфоидной ткани можно обнаружить в собственной пластинке слизистых оболочек и в подслизистой ткани желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей. Лимфоидные клетки образуют в них одиночные или агрегированные скопления с центрами размножения. Так, в миндалинах человека, где содержание лимфоидной ткани значительное, часто присутствуют крупные вторичные фолликулы; они перемежаются Т-клеточными зонами, через которые проходят венулы с высоким эндотелием. Миндалины, названные в соответствии с их расположением нёбными, глоточными и язычными, образуют кольцо Вальдейера. Аналогичные лимфоидные образования прилежат к слизистой оболочке, выстилаюшей бронхи и мочеполовые пути. Сами слизистые оболочки пищеварительной, дыхательной и мочеполовой систем содержат дендритные клетки, необходимые для поглощения, процессинга и транспорта антигенов в регионарные лимфоузлы. Скопления лимфоидной ткани, расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, часто распространяются в подслизистый слой. Они имеют форму одиночных фолликулов или сгруппированных узелков, как, например, в червеобразном отростке слепой кишки. Пейеровы бляшки обычно встречаются в нижней части подвздошной кишки. Покрывающий их эпителий кишечника способен транспортировать антигены и микробы в лимфоидную ткань. Эту специализированную функцию выполняют особые эпителиальные клетки, рассеянные среди энтероцитов; они названы М-клетками, поскольку их обращенная в просвет кишечника поверхность образует многочисленные микроскладки. В базолатеральной области М-клеток имеются глубокие инвагинации плазматической мембраны — карманы, в которых располагаются В- и Т-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги. Антигены и микробы подвергаются трансцитозу в эти карманы и далее в организованную субэпителиальную лимфоидную ткань слизистой оболочки. М-клетки встречаются не только в участках пейеровых бляшек, но и в других лимфоидных образованиях слизистых оболочек.

При местном гуморальном иммунном ответе на уровне слизистой оболочки происходит образование антител в основном изотипа JgA. Секреторные IgA — это антитела, способные проникать через мембраны эпителиальных клеток для обеспечения защиты от патогенных микробов.

43. Эффекторные механизмы мукозального иммунитета.

Эффекторные механизмы мукозального иммунитета

Поступившие из кровотока CD4+ Т-клеткизадерживаются в подслизистом слое и мигрируют из него вlamina propria и (в небольшом количестве)

вэпителиальный слой. CD8+Т-клетки,напротив, мигрируют преимущественно в эпителиальный слой слизистых оболочек и пополняют пул внутриэпителиальных лимфоцитов.

Свойства клеток, мигрирующих в лимфоидные ткани, ассоциированные со слизистыми оболочками, могут изменяться под влиянием микроокружения последних. Это происходит уже в процессе трансмиграции через эндотелий сосудов. Дополнительный эффект оказывает взаимодействие с местными АПК. Наконец, на мигрирующие клетки сильно влияют гуморальные факторы микроокружения, прежде всего цитокины. Так, при миграции в слизистые оболочки (особенно в респираторном тракте) Т-хелперыпредпочтительно дифференцируются в хелперыТh2-типа.Даже уже сформировавшиесяTh1-хелперымогут перестраивать свою дифференцировочную программу и превращаться вТh2-клетки.Этому способствует прежде всего наличие в микроокруженииIL-4— основного фактора, определяющего дифференцировкуТh2-клеток,секретируемого тучными клеткамиlaminae propriae. Имеет значение также высокая экспрессия наАПКслизистых оболочек дыхательных путей костимулирующей молекулы ICOS, запускающей

вТ-клеткахсигнальный путь, который поддерживает дифференцировку вТh2-лимфоциты.

Главный продукт гуморального иммунного ответа на начальных этапах его развития (4-7-есутки) —IgM-антитела,поступающие в системный кровоток и неиграющие основной роли в защите слизистых оболочек. Однако уже в ходе первичного иммунного ответа происходит переключение изотипов иммуноглобулинов. В микроокружении слизистых оболочек мигрирующие сюда и образовавшиеся местно плазматические клетки переключают изотип секретируемых антител на IgA. ПикIgA-ответав слизистых оболочках дыхательных путей приходится на7-10-есутки иммунного ответа. Среди секретируемыхIgA-антителпреобладают молекулы изотипа IgAl (рис. 3.131). Избирательное переключение изотипа антител на IgA характерно для участков слизистых оболочек, заселенных микроорганизмами (так, в миндалинах

ив кишечнике человека на долю IgA-образующихклеток приходится до 90% антителопродуцентов). В свободных от микрофлоры слизистых оболочках (например, нижних дыхательных путей) преобладаютIgG-продуценты.

Важнейший эффекторный фактор мукозальных лимфоидных тканей — секреторные IgA, формируемые из обычных димерных молекул IgA при транспорте через эпителиальный слой слизистых оболочек (рис. 3.132). На базальной поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек присутствуют так называемые полимерные иммуноглобулиновые рецепторы (pIgR), способные взаимодействовать с димерными молекулами IgA и в меньшей степени — с пентамерами IgM. После связывания образовавшийся комплекс интернализуется эпителиальной клеткой и транспортируется в составе везикулы от базального к апикальному концу клетки. В процессе транспортировки происходит отщепление большей части рецептора, которая в виде секреторного компонента (SC, молекулярная масса 60 кДа) становится составной частью молекулы секреторного IgA (sIgA). При достижении апикальной поверхности клетки содержимое везикулы, включая sIgA, выбрасывается в просвет органа. Присутствие SC-цепив составе sIgA придает молекуле устойчивость к действию протеаз, присутствующих в среде (особенно в пищеварительном тракте). IgA не являются ни опсонизирующим фактором, ни активатором комплемента. Их защитная функция проявляется иначе: связываясь смикроорганизмами-мишенями,IgA-антителаослабляет их подвижность, предотвращают адгезию на эпителиальных клетках и, как следствие, — проникновение в обходМ-клеток.С другой стороны, образование комплекса slgA с антигенами возбудителей облегчает поглощение последнихМ-клетками.

3.6.5.2. Афферентное и центральное звенья мукозального иммунного ответа

В лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками, выделяют структуры и клетки, обеспечивающие афферентное (индуктивное), центральное и эфферентное (эффекторное) звенья иммунного ответа (рис. 3.129). Афферентное звено включает клетки и структуры, ответственные за распознавание антигена и восприятие сигнала чужеродности. В условиях первичного иммунного ответа это исключительно дендритные клетки, поглощающие антиген и доставляющие его в региональные лимфатические узлы. При вторичном иммунном ответе эту роль выполняют любые АПК. Центральное звено представлено фолликулсодержащими структурами слизистой оболочки, в которых происходит предварительная обработка антигенного сигнала, и региональными лимфатическими узлами, в которых эта обработка осуществляется в полном объеме и где образуются эффекторные клетки и клетки памяти. Эфферентное (эффекторное) звено мукозального иммунного ответа представлено диффузно распределенными лимфоидными клетками, включающими все исполнительные субпопуляции клеток — цитотоксические и хелперные Т-лимфоциты,антигенпродуцирующие клетки (плазмоциты), армированные макрофаги. ЦитотоксическиеТ-лимфоци-ты локализуются в эпителиальном слое слизистой оболочки, а остальные эффекторные клетки — вlamina propria.

При поступлении антигена через М-клеткион оказывается в субэпителиальном кармане, под которым локализуются дендритные клетки (см. рис. 3.72). Они захватывают антиген и получают активационный сигнал от патогена (через TLR) и цитокинов, вырабатываемых макрофагами. В результате дендритные клетки поступают в эфферентную лимфу слизистых оболочек и доставляются в лимфатические узлы (см. раздел 3.5.1.1). При первичном иммунном ответе на антигены, поступившие из лимфоидных тканей, ассоциированных со слизистыми оболочками, в лимфатических узлах реализуются те же события, что и при ответе на антигены, поступившие из других отделов организма. ВТ-зонахлимфатических узлов дендритные клетки презентируютТ-лимфоцитамантигенный пептид в составе молекул МНС-II.В результате запускается пролиферация и дифференцировкаТ-клеток.В конечном счете в лимфатических узлах CD4+Т-клеткидифференцируются в хелперы типов Тh1- иTh2-,a CD8+ Т-клетки— в цитотоксическиеТ-лимфоциты.Аналогично происходит дифференцировкаВ-лимфоцитовв плазматические клетки — продуценты антител.

До сих пор не выяснен вопрос о взаимосвязи центральных событий мукозального иммуногенеза, осуществляемых в лимфатических узлах и местных лимфоидных структурах (в частности, в пейеровых бляшках), служащих более или менее полными аналогами лимфатических узлов. Очевидно, что часть событий по обработке антигенного сигнала происходит в локальных лимфоидных образованиях. Однако для формирования полноценного иммунного ответа требуется участие региональных лимфатических узлов.

3.6.5.3. Роль миграции клеток в мукозальном иммунитете

Роль направленной миграции лимфоцитов в функционировании мукозального иммунитета особенно велика. Все разновидности эффекторныхТ-клеток,сформировавшихся в региональном лимфатическом узле, покидают его с эфферентной лимфой и в составе лимфы грудного протока поступают в общий кровоток. Дальнейшее распределение эффекторныхТ-клетокопределяется экспрессией ими молекул адгезии и хемокиновых рецепторов (рис. 3.130). Эти клетки способны мигрировать предпочтительно в лимфоидные ткани, ассоциированные со слизистыми оболочками, преимущественно в отделы, из которых происходят индуцировавшие их дендритные клетки.

Активированные Т-клеткипопадают в эпителиальный пласт иlamina propriaчерез плоский эпителий сосудов. Функцию «проводников» этих клеток через сосудистую стенку в эпителиальный слой слизистых оболочек выполняют интегрины β1 (VLA-4— α4β1) и β7 (αЕβ7 и α4β7) (табл. 3.31). При этом интегрины α1β4 и αЕβ7 обеспечивают поступление лимфоцитов в любые слизистые оболочки, тогда как интегрин α4β7 в определенной степени специфичен дляТ-клеток,мигрирующих в тонкий кишечник. Такая избирательная миграция связана с распределением рецепторов упомянутых интегринов. Если рецепторы для интегринов а,р4 (молекулаVCAM-1)и αЕβ4 (Е-селектин)содержатся на эндотелиальных клетках сосудов всех типов слизистых оболочек, то рецептор для интегрина α4β7 (MadCAM) присутствует преимущественно в сосудах кишечника (на клетках как высокого, так и плоского эндотелия). Интегрин αЕβ7взаимодействует также сЕ-кадхериномэпителиальных клеток кишечника, что способствует удержанию мигрировавшихТ-клетокв эпителии. Набор хемокинов, определяющий направление миграции эффекторных лимфоцитов, отличается от такового для наивных клеток. Для миграции лимфоцитов в слизистую оболочку тонкого кишечника необходима экспрессия на них рецептора CCR9, распознающего хемокин CCL25 (ТЕСК). Для миграции в слизистые оболочки респираторного и урогенитального трактов такого однозначного «проводника» не выявлено, но установлена значимость нескольких хемокинов и их рецепторов. Важную роль в привлечении Т-клетокв эпителий слизистых оболочек, включая слизистые дыхательных путей, играет хемокин CCL5 (RANTES), спонтанно вырабатываемый стромальными клетками легких и распознаваемый рецептором CCR5 поверхности эффекторных лимфоцитов иТ-клеток.Другая пара молекул (хемокин и его рецептор), которая участвует в привлечении эффекторных лимфоцитов и клеток памяти в слизистые оболочки — CCL28 (МЕС) и CCR10. Есть также данные о роли хемокинов CCL11 (эотаксина), CCL17 (TARC), CCL1(1-309)и распознающих их рецепторов CCR3, CCR4 и CCR8 в привлечении эффекторныхСD4+Т-клетокв слизистые оболочки. Миграция лимфоцитов в слизистые оболочки усиливается при воспалительной реакции, когда происходит активация эндотелия сосудов мукозальной лимфоидной ткани. При этом усиливается экспрессия на клетках эндотелия молекул адгезииICAM-1,VCAM-1(рецепторы интегринов), MadCAM иР-селектина.Одновременно происходит усиление выработки хемокинов, в частности CCL5 (RANTES) и CCL2(МСР-1).Эти молекулы привлекают лимфоциты, несущие рецепторы CCR5 и CCR2. Два типа хоминга лимфоцитов обусловливают существование двух автономных кругов рециркуляции, пересекающихся в брыжеечных лимфатических узлах.

Внутриэпителиальные лимфоциты не способны возвращаться в рециркуляцию. Они заканчивают свой жизненный цикл в результате апоптоза внутри слизистой или в просвете органа, куда они способны мигрировать. Для слизистой оболочки бронхов показано, что базоапикальная миграция Т-клетокобусловлена взаимодействием молекулыLFA-1поверхности лимфоцита с молекулойICAM-1окружающих клеток. Важную роль в миграции играют также β1-интегринVLA-4и компоненты межклеточного матрикса, служащие его рецепторами. Направление движения определяется градиентом хемокина CCL5 (RANTES).

Именно рециркуляция лимфоцитов с характерными для них механизмами хоминга и хемотаксиса обеспечивает целостность единой системы мукозального иммунитета и эффективность ее работы при иммунном ответе. В основе способности эффекторных Т-лимфоцитовиТ-клетокпамяти «находить» отдел слизистых оболочек, в котором произошел захват антигена дендритными клетками, лежит механизм импринтинга. Этот процесс обусловлен особенностями дендритных клеток, «запечатленными» при захвате антигена в разных участках лимфоидных тканей слизистых оболочек. Определяющая роль в формировании импринтинга четко показана для дендритных клеток пейеровых бляшек. При презентации антигенаТ-клеткамони индуцируют экспрессию на формирующихся затем эффекторныхТ-лимфоцитахиТ-клеткахпамяти молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, обеспечивающих их миграцию в соответствующие участки барьерных тканей. Достаточно четко (хотя и не абсолютно) детерминирована миграция клеток в кишечный отдел мукозальной лимфоидной ткани. В то же время механизм импринтинга не дифференцирует респираторный и урогенитальный тракты. Так, поступление антигена через слизистые оболочки бронхов инициирует образование эффекторных лимфоцитов и клеток памяти, мигрирующих в равной степени в респираторный и урогенитальный тракты и существенно слабее — в кишечник и кожу. Лимфоциты, активированные дендритными клетками кишечника, интенсивно мигрируют в кишечник, несколько слабее — в другие отделы лимфоидных тканей слизистых оболочек и практически не мигрируют в кожу. Показано, что при захвате антигена в кишечнике в дендритных клетках образуется ретиноевая кислота. Она определяет экспрессию наТ-лимфоцитах,активированных этими дендритными клетками,α4β7-интегринаи хемокинового рецептора CCR9, направляющих их миграцию в кишечник.

Вопрос 46.ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ

- это реактивность ИКК, направленная против чужеродных антигенов, находящихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опухолевых клеток, а также против нормальных собственных клеток, адсорбировавших вирусные и бактериальные антигены.

Функция трансплантационного иммунитета

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: