Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов

Первичные иммунодефициты (ПИД)

— наследственные заболевания, этиология которых заключается в дефектах (делециях, транслокациях, точечных или блоковых мутациях) тех или иных генов.

Частота ПИД в целом составляет 1 случай на10–100 тыс. живых новорождённых. Селективный дефицит IgA встречаетсягораздо чаще — 1 на 500–1500 жителей общей популяции.

Главный клинический дефект при ПИД соответствует основной природной функции иммунитета и состоит в инфекционных заболеваниях. Поскольку до начала второй половины XX в.человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделяли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между 1920 и 1930 гг.в медицинской литературе впервые стали появляться описания болезней, которые позже поняли как ПИД. Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. английским врачом Брутоном , который при электрофорезе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие g –глобулинов (т.е.иммуноглобулинов). Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона . Позже стало ясно, что патология сцеплена с хромосомой X , её современное название — Х–сцепленная агаммаглобулинемия Брутона
На сегодня расшифрованы десятки разнообразных генетических
дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям. Такие дефекты обнаружены в 13 из 23 соматических и половых хромосом, картированы дефектные гены, установлены связанные с ними аномальные продукты и пораженные клетки различных форм ПИН.

Фенотипическая классификация ПИН:

1) синдромы недостаточности антител (гуморальные
иммунодефициты);
2) преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета;
3) комбинированная иммунная недостаточность (Т- и
В-клеточная)
4) дефекты фагоцитоза;
5) дефицит комплемента;
6) первичные ИДС, ассоциированные с другими главными дефектами
(другие четко очерченные первичные ИДС)

НАСТОРАЖИВАЮЩИЕ
ПРИЗНАКИ ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ВОЗ)

Частые отиты (не менее 6-8 раз в течении одного года)

Несколько подтвержденных серьезных синуситов (не менее 4-6 в год)

2 и более пневмонии в течении года

Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов

Потребность в длительной терапии антибиотиками для купирования инфекций (до 2 месяцев или более)

Потребность во внутривенном введении больших доз антибиотиков для купирования инфекций

Не менее двух глубоких инфекций, таких как менингит, остеомиелит, сепсис

Отставание грудного ребенка в росте и весе

Персистирующая молочница или грибковое поражение кожи в
возрасте старше одного года

Наличие у родственников первичных иммунодефицитов, ранние смерти от тяжелых инфекций или один из названных признаков

Рабочая группа по клинической диагностике ПИД ESID(European Society for immunodeficiencies) составила протоколы диагностики первичных ИДС:*

Симптомы и признаки, которые могут указать, что диагноз ПИД возможен:

1.Отличительный признак ПИД – это инфекции:

- Повторяющиеся (доказанные) бактериальные инфекции;
- Тяжелые инфекции (менингит, остеомиелит, пневмония);
- Инфекции, протекающие атипично, необычно тяжело или хронически;
- Инфекции, вызванные необычными или оппортунистическими патогенами.
- Тяжелый или длительно продолжающийся генерализованный контагиозный моллюск;
- Распространенный кандидоз;
- Осложнения от вакцинации (диссеминированный туберкулез после BCG вакцинации, параличи после вакцинации полиомиелита;
- Абсцессы внутренних органов, повторяющиеся кожные абсцессы;
- Длительная или повторяющаяся диарея.
2. Изучение семейного анамнеза:
- Близкородственные браки у родителей;
- Необъясненная ранняя смерть у новорожденных;
- Семейный анамнез с вероятностью иммунодефицита;
- Случаи в семейном анамнезе заболеваний мальчиков, передающиеся по женской линии, или другие яркие примеры наследования.
3. Различные признаки (они имеют право встречаться при ПИД, но могут быть и без ПИД)
- Аномалии роста волос;
- Отсутствие иммунологических тканей (а/гипоплазия тимуса, отсутствие лимфоузлов и миндалин);
- Ангиоэдема (без крапивницы);
- Атаксия;
- Аутоиммунные проявления;
- Аутоиммунные заболевания у различных членов семьи;
- Тенденция к кровотечениям, тромбоцитопения, малые размеры тромбоцитов;
- Врожденные сердечные аномалии;
- Хроническая диарея (мальабсорбция, панкреатическая недостаточность);
- Позднее отделение, отрыв пуповины (> 4 недель);
- Позднее выпадение молочных зубов;
- Тесное расположение зубов или другие аномалии;
- Отставание в развитии;
- Сложности в лечении обструктивных заболеваний легких;
- Барабанные палочки (утолщение концевых фаланг пальцев);
- Дисморфизм;
- Экзема, дерматит (тяжелые);
- Эозинофилия (необъясненная);
- Аномалии лица;
- Плохие прибавки в весе (у детей) или исхудания (у взрослых);
- Гигантские гранулы в фагоцитах;
- Гингивиты, стоматиты (тяжелые), рецидивирующие стоматиты;
- Реакция «трансплантант против хозяина» после переливания крови или от матери к ребенку;
- Гиперчувствительность к солнечному свету;
- Гипокальциемия;
- Чрезмерное увеличение лимфатических узлов;
- Лимфопения;
- Злокачественная опухоль (в основном, лимфома);
- Микроцефалия;
- Неонатальная экссудативная эритродермия;
- Органомегалия (селезенка, печень);
- Гипопигментация и гиперпигментация кожи;
- Плохое заживление ран, рубцевание;
- Поражение сетчатки глаза;
- Аномалии грудной клетки;
- Отставание в росте;
- Телеангиэктазия;
- Тимома;
- Необъясненный бронхоэктаз, пневматоцеле, интерстициальная легочная болезнь;
- Васкулит.

Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов

Х–сцепленная агаммаглобулинемия Брутона

Болеют мальчики, матери которых —носительницы дефектной хромосомы X . Дефектен один ген в хромосоме X ( Xq 22),кодирующий B–лимфоцит–специфичную протеинтирозинкиназу (обозначена в честь Брутона как Btk ), гомологичную представителям семейства тирозинкиназ Tec.

Лабораторные данные.

Отсутствуют периферические B–лимфоцит ы. В костном мозге есть пре–B–клетки с m –цепью в цитоплазме. В сыворотке IgM и IgA не определяются, IgG может быть, но мало (40–100 мг/дл). Анализ на АТ к соответствующим Аг групп крови и на АТ к вакцинным Аг (столбнячному токсину, дифтерийному токсину и др.) показывает их отсутствие. Число T–лимфоцитов и функциональные тесты на T–лимфоциты в норме.

Клиническая картина.

Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз в среднем становится очевидным к возрасту 3,5 года. Для заболеванияхарактерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы,отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут бытьгастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные илихламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Инфекции дыхательных путей чаще всего вызваны Haemophilusinfluenzae , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus .Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lamblia. Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропнымивирусами ECHO –19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит.

У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, наблюдают продолжительное вьщеление через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребенком).

При осмотре таких детей обращают внимание на отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменение формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин. Пригистологическом исследовании лимфоидной ткани — отсутствие герминативных центров и плазматических клеток.

Лечение.

Больные с ВГГГ нуждаются впожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами. Адекватным препаратом заместительной терапии при ВГГГ является внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ). При его недоступности в лечении может быть использована нативная плазма от хорошо проверенных (лучше - постоянных) доноров.

Заместительная терапия у ребенка с впервые выявленным диагнозом ВГГГ (либо не получавшего ранее адекватной заместительной иммунотерапии), а также после всех серьезных инфекционных эпизодов, должна проводиться в режиме насыщения. Лишь по достижению у ребенка уровней IgG не ниже 400-600 мг/дл и при подавлении активности инфекционного процесса, можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии.

Схема заместительной иммунотерапии в режиме насыщения:

ВВИГ: 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг веса больного в месячной дозе до 1,2 г/кг веса больного.
Нативная плазма: 2 раза в неделю в дозе 15-20 мл/кг веса больного в месячной дозе до 120 мл/кг веса больного.

Схема поддерживающей заместительной иммунотерапии:

ВВИГ: 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг веса больного.
Нативная плазма: 1 раз в месяц в дозе 15-20 мл/кг веса больного.

При нарушениях регулярности поддерживающей заместительной иммунотерапии (пропусках свыше 1 месяца) или после всех серьезных инфекционных эпизодов, необходимо возвращение к режиму насыщения.
Практически все эпизоды бактериальных инфекционных осложнений при ВГГГ требуют антибактериальной терапии, как правило, парентеральной. Обязательным условием успеха антимикробной терапии при ВГГГ является ее одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражений органов у иммунокомпетентных пациентов. Дозировки антибиотиков остаются возрастными, но ориентированными на тяжелое и среднетяжелое течение инфекций. Продолжительность лечения определенным антибиотиком без смены его на другой препарат составляет 10-14 дней и может быть продлена до 21 дня. Сопровождающая антимикотическая и антигистаминная терапия назначается только по клиническим показаниям.
В зависимости от остроты и множественности бактериальных осложнений наиболее применима следующая антибактериальная терапия:

цефалоспорины: цефтазидим (фортум), цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефаклор (цеклор) (возрастные дозировки) 2-4 недели
аминогликозиды: амикацин (амикацин), гентамицин (гентамицин, гарамицин), тобрамицин (тобрамицин, бруламицин) (возрастные дозировки) 2-4 недели
пенициллиновый ряд: аминопенициллин (ампиокс), амоксициллин, потенцированный клавуланатом (аугментин, амоксиклав) (возрастные дозировки) 2-4 недели
имипенем+циластатин (тиенам) (возрастные дозировки) 2 недели
сульфаниламиды: комбинированные препараты - септрин, бактрим, котримоксазол (возрастные дозировки) больше 1 месяца

Больным ВГГГ, страдающим хроническими бронхолегочными инфекциями, нужны ежедневные вибрационный массаж и постуральный дренаж, при обострениях требуются санационные бронхоскопии (обычно 3-5 за одну госпитализацию). При гнойных полисинуситах необходимо промывание придаточных пазух носа антисептическими растворами под отрицательным давлением.

Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что гиперэкспрессия этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэтической ткани.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: