Антикоагулянты непрямого действия

включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина Кг Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К^-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X (см. рис. 19.3). Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целостного организма; Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении (табл. 19.2). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назначении развивается через I—2 дня и позже, общая продолжительность действия до 2—4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромби-новому времени. Кроме того, проводятся анализы мочи; появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции. Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого действия — варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препарата связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в печени. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.

Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Восстановление свертываемости крови после прекращения введения препарата происходит примерно через 4 дня.

Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне имеющейся патологии либо при передозировке препарата. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К .

Применяют анти коагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость крови, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одновременно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значительный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепарины, затем их инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помощью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее продуцируют р-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протео-литической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как втромбе, так и в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеоли-тическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа является фибринолитиком непрямого действия. tI/2 » 80 мин, однако эффект сохраняется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем раньше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает при-менение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутривенно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная' и аллергические реакции. С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат ани-стреплаза (эминаза) — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является проле-карством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. t]/2 но фибринолитичес-кой активности равно 70—120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа —фермент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрепто-киназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. tl/2 = 15—20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмбриональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фибринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибрино-лиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей-ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибриногена, сх2-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Естественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый активатор профибринолизина'. Соответствующий препарат под названием алтеп-лаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом (схема 19.2, рис. 19.4). При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует река- нализации тромбированных сосудов. t|/2 я 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает1.

Поиски новых фибринолитических средств продолжаются. Так, получены ста-филокиназа (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладающие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза — более стойкое соединение (t1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более спе- цифичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, которая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибрино-литическое действие.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: