Примечание: сравнение идет с кислотой ацетилсалициловой.

Как видно из этой таблицы только парацетамол не обладает противовоспалительной активностью, поэтому он не относится к нестероидным противовоспалительным средствам.

Требования к нестероидным противовоспалительным средствам: малый латентный период, значительная сила действия, большая терапевтическая широта, значительная продолжительность, отсутствие влияния на психику, отсутствие побочного действия, не должен вызывать психической и физической зависимости.

Механизм действия ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств. В 1971году появилось первое сообщение доктора Вейна из Лондона (королевский колледж) о том, что ацетилсалициловая кислота угнетает активность фермента циклооксигеназу, участвующей в метаболизме арахидоновой кислоты. Через 10 лет за это открытие Вейн получил Нобелевскую премию. Позже установили, что, и другие ненаркотические анальгетики также угнетают циклооксигеназу. Какова роль этого фермента в действии ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств.

Этот фермент участвует в метаболизме арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота поступает в организм с продуктами питания как незаменимая жирная кислота. Она входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. Под влиянием повреждающих факторов (микробы, токсины и так далее) происходит активирование фосфолипазы А₂ и выход арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран. А дальше на арахидоновую кислоту воздействуют 2 типа ферментов: циклооксигеназа (ЦОГ), липооксигеназа (ЛОГ). ЦОГ превращает арахидоновую кислоту в циклические эндоперекиси, которые превращаются до конечных продуктов: простагландины, тромбоксан А_2. Липооксигеназа (ЛОГ) превращает арахидоновую кислоту в гидропероксиды, которые превращаются до конечных продуктов – лейкотриены, МРС-А и другие. У каждого метаболита арахидоновой кислоты есть своя функция. Простагландины играют существенную роль в формировании: болевых ощущений, лихорадки, воспаления.

Анальгезирующее действие нестероидных противовоспалительных средств обусловлено периферическим действием. Во время боли простагландины Е₂ и I₂ сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина. А брадикинин возбуждает болевые рецепторы нервных окончаний. Нестероидные противовоспалительные средства блокируют синтез простагландинов Е₂ и I₂ и тем самым оказывают обезболивающее действие. Особенно они эффективны при болях воспалительного характера. Степень выраженности угнетения ЦОГ у разных анальгетиков разная (смотри выше приведенную таблицу). Показания к применению с целью анальгезии: головная боль, зубная боль (боль после удаления зуба), менструальная боль, невриты, миозиты. То есть они эффективны не при всех видах боли, лишь избранно. Они симптоматические средства!

Жаропонижающее действие нестероидных противовоспалительных средств. При воспалении образуются интерлейкины – I. Интерлейкин I (или монокин) – это полипептидный гормон, который вырабатывается моноцитами. Интерлейкин I стимулирует выработку простагландина Е₂ в гипоталамусе, что ведет к повышению температуры тела. Нестероидные противовоспалительные средства нарушают синтез простагландина Е₂ в центральной нервной системе (опять-таки благодаря угнетению ЦОГ). Отсюда – жаропонижающий эффект. Обратите внимание, что данные эффекты нестероидных противовоспалительных средств являются центральными эффектами, то есть они влияют на центральную нервную систему. Нормальную температуру тела они не снижают. Показания к применению нестероидных противовоспалительных средств как жаропонижающих. Нестероидные противовоспалительные средства используются для снижения высокой температуры тела (свыше 38⁰), так как при такой температуре тела нарушается деятельность ферментов в организме. Если же температура не высокая, то ненаркотические анальгетики давать не следует, так как будет замедляться синтез антител и формирование иммунитета, (антитела образуются при подъеме температуры). Не рекомендуют назначать ацетилсалициловую кислоту детям при кори, гриппе и других вирусных инфекциях, так как в этих условиях повышается проникновение ацетилсалициловой кислоты в мозг и может наступить тяжелейшая интоксикация (синдром Рея).

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств обусловлено главным образом блокадой ЦОГ в очаге воспаления. Известны 2 изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в организме. Она активирует синтез простагландинов, которые регулируют функции многих органов и тканей, например секрецию защитной слизи в желудке, тонус сосудов, кровообращение в почках и так далее. ЦОГ-2 в нормальных условиях мало активна и ее активность повышается только при воспалении. Наступает избыточный синтез простагландинов Е₂ и I₂ (медиаторы воспаления). Они вызывают в очаге воспаления: расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибилизацию болевых рецепторов к брадикинину и гистамину. Эти факторы приводят к развитию воспаления. Нестероидные противовоспалительные средства уменьшают выработку простагландинов и, следовательно, воспалительного процесса.

А теперь остановимся более подробно на действии нестероидных противовоспалительных средств при воспалении. Воспаление – это реакция организма на повреждение. Эта реакция выработана в процессе эволюции. Развитие воспаления идет в 3 фазы (последовательно): альтерация, то есть повреждение клеток с освобождением медиаторов воспаления (простагландины, лейкотриены, кинины и другие); экссудация – перемещение жидкости из капилляров и вен в ткани и полости организма и появление отека и боли; пролиферация – восстановление ткани на месте повреждения.

Действие нестероидных противовоспалительных средств на экссудацию! При воспалении в экссудате накапливается медиаторы воспаления (простагландины), а также тромбоксан А₂. Тромбоксан А₂ вызывает мощную агрегацию тромбоцитов, образование тромбов, отек и боль. Простагландин I₂ (простациклин) ответственен за расширение сосудов, что приводит к усилению экссудации. После введения нестероидных противовоспалительных средств блокируется ЦОГ, что приводит к уменьшению тромбоксана А₂ и простациклина в экссудате, уменьшается отек и боль. В процессе образования простагландинов из циклических эндоперекисей в очаге воспаления освобождаются свободные радикалы. Известно, что свободные радикалы повреждают мембраны клеток и, тем самым, поддерживают воспалительный процесс. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют свободнорадикальное окисление и ограничивают распространение воспаления. Итак, угнетение ЦОГ – это главный механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных средств.

Однако надо учитывать и другие механизмы действия нестероидных противовоспалительных средств в реализации противовоспалительных эффектов: стабилизация клеточных мембран путем изменения микровязкости мелких сосудов, уменьшение миграции клеток в очаг воспаления.

Пролиферация. В стадии пролиферации нестероидные противовоспалительные средства могут оказывать нежелательные явления: нарушается нормальная структура и функция хрящей, так как нестероидных противовоспалительных средств тормозят синтез необходимого для хрящей компонента – гликозаминогликанов; нестероидные противовоспалительные средства угнетают синтез нуклеиновых кислот и белка, что отрицательно сказывается на процессы пролиферации; нестероидные противовоспалительные средства угнетают энергетические процессы в клетках, что также является отрицательным моментом.

Показания к применению нестероидных противовоспалительных средств. Они применяются для патогенетической терапии различных заболеваний ревматической природы: ревматоидный артрит, миокардит, болезнь Бехтерева, воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. Назначают нестероидные противовоспалительные средства длительно, повторными курсами с перерывами. Для достижения противовоспалительного эффекта нестероидных противовоспалительных средств их назначают в больших дозах, что иногда приводят к отравлению.

Побочные явления нестероидных противовоспалительных средств. Наиболее частое побочное действие нестероидных противовоспалительных средств – это раздражение слизистой желудка и возникновение язв (особенно при приеме ацетилсалициловой кислоты). Объясняется это тем, что нестероидные противовоспалительные средства блокируют изоферменты ЦОГ – 1 слизистой желудка и в ней уменьшается количества простагландина Е. А простагландин Е необходим для образования защитного слоя из слизи. Этот слой предотвращает слизистую от самопереваривания. Нестероидные противовоспалительные средства уменьшают количество простагландинов Е в слизистой желудка, а отсюда уменьшается количество слизи. Это ведет к повышению кислотности и образованию эрозий и язв.

Следующее осложнение, которые вызывают нестероидные противовоспалительные средства – это ухудшение кровотока в почках и снижение диуреза. Это связано с уменьшением простагландинов и простациклина в почках под влиянием нестероидных противовоспалительных средств (из-за блокады изофермента ЦОГ – 1). Известно, что простациклин (простагландин – I₂) расширяет почечные сосуды, и кровоснабжение почек улучшается. Меньше побочных явлений у селективных ингибиторов ЦОГ – 2.

При применении ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств у некоторых людей отмечается синдром повышенной чувствительности к препарату, причем генетически детерминирован. Объясняется это тем, что при угнетении фермента ЦОГ, Арахидоновая кислота направляется по-другому метаболическому пути (липоксигеназному). Это ведет к образованию лейкотриенов, которые являются медиатором воспаления. Накопление лейкотриенов может вызвать бронхоспазм!!!

Сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков:

Салицилаты. История открытия салицилатов как лекарственных средств уходит в середину 18 века, в Англию. В 1757 году доктор Стоун случайно обнаружил горький вкус коры ивы. Таким же горьким вкусом обладала кора хинного дерева. А в то время уже известны были целебные свойства хинина при лихорадке. Доктор Стоун стал готовить экстракты из коры ивы и назначал больным при лихорадке. Через 6 лет он сделал сообщение о свойствах коры ивы в Королевском обществе. Стоун открыл салициловую кислоту, хотя этого он и не знал. Начались поиски действующего вещества ивы. И только спустя полвека Бюхнер в Германии выделил небольшое количество салициловой кислоты и дал ей название в честь ивы (Salix alba). Затем появился препарат салицилат натрия, который стал применяться при ревматизме, при артритах.

Интересна история открытия аспирина. Это было в 1897 году. У химика Хофмана отец страдал артритом и принимал большие дозы салицилата натрия. Однако он плохо их переносил. Тогда молодой Хофман стал искать в литературе сведения о производных салициловой кислоты и наткнулся на ацетилсалициловую кислоту. Она оказалась приятнее на вкус и эффективна в малых дозах. Вскоре под коммерческим названием аспирин препарат обошел весь мир.

Фармакокинетика салицилатов. Салицилаты хорошо всасываются из кислой среды желудка, так как находятся там, в виде целой неионизированной молекулы. Они могут накапливаться в стенке желудка и вызывать ульцерогенный (язвообразующий, от слова «ulcus» - язва) эффект. Большая часть салицилатов не успевает всосаться в желудке, и дальнейшее всасывание идет в тонком кишечнике. Максимальная концентрация салицилатов в крови – через 1-2 часа; продолжительность действия – 4-6 часов. Биотрансформация – в печени. Экскреция – через почки и скорость выделения салицилатов зависит от рН мочи: в кислой моче идет реабсорбция препарата и меньше выделяется, в щелочной моче Салицилаты находятся в виде ионов и не реабсорбируется, больше выделяется.

Из всех салицилатов чаще применяют ацетилсалициловую кислоту. Используют все 3 вида действия ацетилсалициловой кислоты: анальгетический, жаропонижающий, противовоспалительный эффекты. Причем проявление того или иного эффекта зависит от дозы: боль снимается меньшими дозами, чем противовоспалительный эффект. В последние годы ацетилсалициловая кислота широко применяется в комплексной терапии ишемической терапии ишемической болезни сердца. В этом случае используется антиагрегатный эффект препарата, который проявляется только у малых доз аспирина. Смысл заключается в том, что в малых дозах ацетилсалициловая кислота ингибирует в основном образование тромбоксана А₂, который вызывает агрегацию тромбоцитов и не влияет на образование простациклина, который вызывает расширение сосудов. При ишемической болезни сердца повышена склонность к тромбообразованию, отсюда понятно профилактическое назначение ацетилсалициловой кислоты.

При применении ацетилсалициловой кислоты могут возникнуть ряд побочных явлений. Аллергические реакции: ринит, крапивница, ангионевротический отек, астматический бронхит. Лица, страдающие бронхиальной астмой, особенно чувствительны к ацетилсалициловой кислоте.

Побочное действие на желудочно-кишечный тракт. Сразу после приема ацетилсалициловой кислоты (особенно натощак) могут наблюдаться боли в области желудка из-за механического раздражения таблеткой. Поэтому прежде чем принять таблетку, ее надо истолочь до степени пудры, принимать стоя, оставаясь в вертикальном положении 1-2 минуты; запивать обильным количеством воды. Образование эрозий и язв (об этом говорилось выше). Побочные явления со стороны крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Поражение слухового нерва: шум в ушах, снижение слуха.

При умеренной передозировке салицилатами наблюдаются следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, звон в ушах (может наступить глухота), головная боль, беспокойство. При выраженной передозировке наступают явления «салицилатного опьянения»: бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги, отек легких, кома. Наступают метаболические изменения, в результате которых вначале появляется респираторный алкалоз, а при сильном отравлении – метаболический ацидоз.

Лечение отравлений: промывание желудка с добавлением активированного угля, так как уголь адсорбирует Салицилаты, удаление салицилатов из организма путем усиления диуреза, для этого вводят в вену гидрокарбонат, чтобы моча стала основной реакции. Надо помнить, что если поддерживать щелочность мочи на уровне рН-8, то количество салицилатов в моче будет в 4 раза больше, чем при рН-7,0. Механизм этого явления заключается в том, что Салицилаты, как вещества кислого характера, в щелочной моче будут диссоциировать на ионы, которые не подвергаются обратной реабсорбции в почечных канальцах. В случае появления геморрагий при отравлении салицилатами назначают викасол.

Несмотря на то, что у ацетилсалициловой кислоты много побочных явлений и могут возникнуть серьезные осложнения при передозировке, она продолжает оставаться ценным препаратом и пользуется большим спросом.

Для уменьшения токсических свойств ацетилсалициловой кислоты в настоящее время ведется поиск новых препаратов на основе салициловой кислоты, которые обладали бы меньшими побочными явлениями. Такими препаратами явились: ацелидин, аспизол. Следующий путь уменьшения побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты – это создание особых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты: это забуференные растворимые таблетки, которые опускают в воду, образуется шипучий напиток. Смысл таких форм в следующем. В таблетке, помимо ацетилсалициловой кислоты содержится натрия гидрокарбонат (или карбонат кальция). В водной среде происходит взаимодействие: ацетилсалициловая кислота + натрия гидрокарбонат→натриевая соль ацетилсалициловой кислоты, которая не раздражает слизистую.

Из производных фенилуксусной кислоты заслуживает внимания индометацин. Это высоко эффективный препарат, обладающий противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Индометацин применяют при наличии воспалительного процесса любой локализации, особенно при сочетании воспаления с болевым синдромом и лихорадкой. Особенно эффективен индометацин при ревматизме, ревматоидном артрите, при остром приступе подагры. У индометацина выражены побочные явления, они отмечены в 15-30% случаев. Наиболее часто со стороны желудочно-кишечного тракта, в больших дозах обладает ульцерогенным действием. Иногда встречаются аллергические явления (зудящая сыпь). Основное противопоказание – язвенная болезнь.

Диклофенак натрия (вольтарен) наиболее эффективный препарат из современных нестероидных противовоспалительных средств. Вольтарен сочетает в себе высокий противовоспалительный эффект с хорошей переносимостью, что дает возможность длительно применять препарат. Вольтарен – самый сильный и необратимый ингибитор фермента циклооксигеназы, поэтому его противовоспалительный эффект сохраняется на длительный период времени. Показания те же что и у всех нестероидных противовоспалительных средств.

Производные пиразолона. Выраженным противовоспалительным действием обладает фенилбутазон (бутадион). В меньшей степени у него выражены жаропонижающий, обезболивающий, спазмолитический, седативный эффекты. Побочные эффекты: кровь (лейкопения). Другой препарат из группы пиразолона метамезол (анальгин) обладает хорошим обезболивающим эффектом. Препарат можно вводить внутрь, подкожно, внутримышечно. Медленно всасываясь, анальгин обладает пролонгированным эффектом.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2. Препараты данной группы в терапевтических дозах ингибируют только ЦОГ-2, которая индуцируется воспалением. Поэтому у этих препаратов нет побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1.

Нимесулид. Препарат не раздражает тканей, легко проникает в очаг воспаления. В процессе образуется активный метаболит, который обеспечивает длительность действия 8-12 часов. Нимесулид может применяться при менструальных и спастических болях, не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи. Не противопоказан при аллергиях, возникающих на другие нестероидные противовоспалительные средства (например, бронхиальная астма).

Целекоксиб. Препарат обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием. Применение: ревматоидный артрит, остеоартроз.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: