Влияние стресса, перенесенного матерью во время беременности, на здоровье потомства

Условия внутриутробного развития и раннего периода жизни во многом определяют здоровье человека на всю последующую жизнь. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями подтверждена связь высокого уровня стресса при беременности с задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами, рождением маловесных детей. При этом стресс влияет на сокращение срока гестации и вес при рождении независимо от «классических» факторов, осложняющих течение беременности (акушерской и соматической патологии). У детей, рожденных матерями с высоким уровнем стресса при беременности, достоверно чаще встречаются: заболевания сердечно-сосудистой системы, висцеральное ожирение, сахарный диабет, снижение когнитивных функций, психические расстройства во взрослой жизни [20].

Основной причиной нарушения развития плода является активация ГГНС и стойко повышенные уровни глюкокортикоидов [21].

Известно, что беременность является периодом физиологического гиперкортицизма. Физиологически повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности обеспечивает повышенные метаболические потребности материнского организма путем стимуляции глюконеогенеза и липолиза. В то же время, обладая способностью проникать через гематоплацентарный барьер и являясь антагонистами СТГ, глюкокортикоиды могут ингибировать рост и развитие плода. В норме, однако, этого не происходит, так как плацентарный фермент 11β-гидроксистероид дегидрогеназа 2-го типа (11β-ГСД2) конвертирует 95% кортизола в биологически инертный кортизол. Таким образом, в норме между содержанием активных ГКК в крови матери и плода поддерживается соотношение 10 : 1. Но образование плацентой 11β-ГСД2 очень чувствительно к влияниям окружающей среды. В плацентах маловесных детей снижена экспрессия генов 11β-ГСД2 и ее активность [22].

Влияние повышенного уровня активных ГКК на плод перманентно изменяет экспрессию генов в печени, отвечающих за метаболизм глюкозы и жиров, что в будущем повышает вероятность метаболических нарушений (гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия) [21].

Недавними исследованиями было установлено влияние повышенных уровней глюкокортикоидов на функциональные особенности нервной системы на протяжении всей последующей жизни человека. Воздействие повышенных уровней ГКК в пренатальном периоде приводит к угнетению пролиферации нейронов гиппокампа. Нарушение развития гиппокампа приводит к гиперактивности ГГНС. В исследованиях на животных было установлено, что хронический стресс в пренатальном периоде и малый вес при рождении сопровождаются стойким повышением базального и стрессиндуцированного уровней ГКК у взрослых особей [20]. Согласно исследованиям Southampton, у мужчин с малым весом при рождении наблюдался стабильно повышенный базальный уровень ГКК. Таким образом, условия существования плода в пренатальном периоде определяют его стрессоустойчивость в дальнейшей жизни. Кроме того, гиппокамп и префронтальная кора являются структурами критически важными для контроля эмоций и развития когнитивных функций [21].

Дети матерей с адреногенитальным синдромом слишком стеснительны и застенчивы. Для маловесных и детей с ЗВУР характерны нарушения внимания, способности к обучению, ориентации в пространстве [20]. Однако не следует рассматривать высокий уровень пренатального стресса или малый вес при рождении как приговор к нарушению психического и соматического здоровья. Благоприятные условия развития в раннем постнатальном периоде, обеспеченные материнской заботой, способны нивелировать негативные эффекты стресса, перенесенного в пренатальном периоде. К сожалению, факторы, являвшиеся причиной стресса во время беременности (неблагополучное социоэкономическое положение, химические зависимости, депрессия), как правило, продолжают существовать и после родов.

Значимым открытием в области репродуктивной биологии стал тканевой КТРГ. С помощью иммуногистохимических анализов и экстракционной хроматографии в очагах воспаления выявляется большое количество «иммунного» КТРГ, который структурно идентичен КТРГ, секретируемому в гипоталамусе. «Иммунный» КТРГ в больших количествах присутствует в очагах воспаления (например, при ревматоидном артрите, остеоартрите, тиреоидите Хашимото). Точные механизмы провоспалительного действия КТРГ пока не установлены, одним из таких механизмов считается дегрануляция тучных клеток. В очагах воспаления КТРГ выделяется не только клетками иммунной системы, но и окончаниями симпатических постганглионарных и первичных афферентных нервных волокон, отходящих от нейронов, тела которых расположены в ганглиях симпатической цепочки и задних корешков [9, 23].

Вскоре во многих периферических органах и тканях репродуктивной системы (яичники, эндометрий и плацента) был обнаружен «репродуктивный» КТРГ, по структуре аналогичный «иммунному» КТРГ. Основная физиологическая функция яичникового КТРГ — участие в процессах овуляции и лютеолиза, которые представляют собой примеры физиологического асептического воспаления. КТРГ эндометрия участвует в процессах физиологического асептического воспаления: имплантации бластоцисты путем индукции апоптоза активированных Т-лимфоцитов или менструации [23]. Функция эндометриального КТРГ модулируется половыми стероидами, в частности прогестероном. Многочисленные функции «репродуктивного» КТРГ представлены в табл. 1.

Подробней следует остановиться на функции плацентарного КРГ.

Плацентарный КТРГ (пКТРГ) вырабатывается наружным слоем трофобласта, хорионом, амнионом и децидуальной тканью; за синтез плацентарного и гипоталамического КТРГ отвечает один и тот же ген. Продукция пКТРГ растет по мере увеличения срока гестации. В норме пКТРГ участвует в развитии физиологического гиперкортицизма матери, обеспечении адекватного кровоснабжения плода (возможно, за счет активации NO-синтазы в стенке сосудов фетоплацентарной системы) [23]. К концу беременности пКТРГ осуществляет роль биологического таймера, определяющего время начала родовой деятельности: в высоких концентрациях пКТРГ оказывает стимулирующее воздействие на матку и шейку, потенцируя влияние на них эстрогенов (повышает экспрессию рецепторов окситоцина, секрецию простагландинов), оказывает прямое стимулирующее действие на образование в коре надпочечников гидроксиэпиандростендион-сульфата, фермента, конвертирующего прогестерон в эстрогены [20, 23, 24] (рис. 5).

Образование пКТРГ в плаценте усиливается под действием стрессовых факторов (глюкокортикоидов, катехоламинов, провоспалительных простагландинов, гипоксии). Несколько исследований показали положительную связь психоэмоционального состояния матери и уровней пКТРГ. Повышение уровня пКТРГ приводит к преждевременным родам, гипоперфузии плаценты за счет констрикции сосудов, задержке развития плода за счет гипоксии и стимуляции образования в его надпочечниках глюкокортикоидов.

Повышенные уровни пКТРГ могут наблюдаться уже на 15-й неделе беременности [25].

В пуповинной крови маловесных детей повышен уровень пКТРГ и кортизола [20, 24].

В настоящее время разработаны высокоактивные антагонисты рецепторов КТРГ, первые результаты применения этих новых лекарственных препаратов для предотвращения преждевременной родовой деятельности оказались многообещающими [9].

Материнский организм является окружающей средой, под влиянием факторов которой происходит реализация генотипа зиготы в фенотип сформировавшегося организма. Основными факторами, влияющими на экспрессию генов плода, являются гормоны, образующиеся в женском организме под действием внешних и внутренних стимулов. Психический стресс является распространенной причиной нарушения гомеостаза беременной женщины, приводящей к отдаленным негативным последствиям здоровья потомства, что должно учитываться не только в медицинском, но и социодемографическом контексте.

Список литературы / References

1. Лобода М.В., Бабов К.Д., Стеблюк В.В. Хвороби дезадаптації в практиці відновлювальної медицини. — Київ, 2004.

2. Акмаев И.Г., Волкова О.В.,Гриневич А.В. Эволюционные аспекты стрессорной реакции // Вестн. Рос. Академии наук. — 2002. — №6. — С. 104-115.

3. Пшеничникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2000. — №2, 3, 4. — 2002. — №1, 2, 3.

4. Никонов В.В. Стресс. Современный патофизиологический подход к лечению. — М., 2002. — 314 с.

5. Karel Pacаk, Miklоs Palkovits. Stressor Specificity of Central Neuroendocrine Responses: Implications for Stress-Related Disorders // Endocrine Reviews, 2001; 22 (4): 502-548.

6. Robert M., Sapolsky, L. Michael Romero and Allan U. Munck : How Do Glucocorticoids Influence Stress Responses? Integrating Permissive, Suppressive, Stimulatory and Preparative Actions . // Endocrine Reviews, 2000; 21 (1): 55-89.

7. Bruce S. McEwen: Protective and Damaging Effects of Stress Mediators // The new England Journal of Medicine Volume, 1998; 338: 171-179.

8. Gallucci W.T., Baum A., Laue L., Rabin D.S., Chrousos G.P., Gold P.W. et al.: Sex differences in sensitivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Health Psychol, 1993; 12: 420-428.

9. George P. Chrousos M.D. David J. Torpy, M.B., B.S.; and Philip W. Gold. Interactions between the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis and the Female Reproductive System // Annals of Internal Medicine, 1998; 129: 3: 229-240.

10. Rivest S., Rivier C. The role of corticotropin-releasing factor and interleukin-1 in the regulation of neurons controlling reproductive functions // Endocr. Rev., 1995; 16: 177-99.

11. Wirth M.M, Meier E.A., Fredrickson B.L., Schultheiss O.C. Relationship between salivary cortisol and progesterone levels in humans // Biol. Psychol., 2006, Aug; 97-102.

12. Bauman R.A., Kant G.J. Chronic sustained stress increases levels of anterior pituitary prolactin mRNA // Pharmacol Biochem Behav, 2000; 67: 423-31.

13. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L., Riad-Gabriel M.G., Khan A., Boyadjian R. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 579-84.

14. Chen M.D., O'Byrne K.T., Chiappini S.E., Hotchkiss J., Knobil E. Hypoglycemic «stress» and gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in the rhesus monkey: role of the ovary // Neuroendocrinology, 1992; 56: 666-73.

15. Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and immunology of pregnancy // J. Steroid Biochem Mol. Biol, 2005; 97(5): 389-96.

16. Sandi C., Castro-Alamancos M.A., Cambronero J.C., Bailon C., Guaza C., Borrel J. Interactions between the immune system and the neuroendocrine system. Implications of the hypothalamo-hypophyseal-adrenal axis // Arch Neurobiol, 1989; 52(6): 277-86.

17. Elenkov I.J., Chrouros G.P. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity // Ann N.Y. Acad Sci, 2002; 966: 290-303.

18. King C., Ilic A., Koelsch K., Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity // Cell, 2004; 117: 265-77.

19. Michelson D., Stratakis C., Hill L., Reynolds J., Galliven E., Chrousos G., M.D. Bone Mineral Density in Women with Depression // Biochem. Soc. Trans, 2000: 26: 26-31.

20. Riecher-Rossler A., Steiner M. Perinatal Stress, Mood and Anxiety Disorders. 2005; 199.

21. Seckl J.R., Nyirenda M.J., Walker B.R., Chapman K.E. Glucocorticoids and Fetal Programming, 1999: 27: 74-78.

22. McTernan C.L., Draper N., Nicholson M., Kibly M.D, Stewart P.M. Redused Placental 11 b -hydroxysteroid dehydrogenase type2 mRNA levels in Human pregnancies complicated by intrauterine growth restriction: An analysis of possible mechanisms // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 4979-4983.

23. Zoumakis E., Makrigiannakis A., Margioris A., Stournaras C. Corticotropine releasing hormone (CRG) in normal and pregnant uterus: physiological implications // Frontiers in Bioscience 1, el-8, 96: 11: 48-54.

24. Wadhwa P.D., Garite T.J., Porto M., Glyn L. Placental CRG, spontaneous preterm birth and fetel growth restriction: A prospective investigation // Am. J. Obstet. Gynecol., 2004: 191; 1063-1069.

25. Majzoub J.A., Karalis K.P. Placental corticotropine-releasing hormone: Function and regulation // Am. J. Obstet. Gynecol., 1999; 180: S. 242-246.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: