|
|
Препараты для локальной анестезии.Механизм действия МА заключается в блокировании натриевых каналов плазматических мембран нервных волокон, вследствие чего увеличивается их порог возбуждения и уменьшается величина ПД. Особенность блокады натриевых каналов – рецептор для МА доступен только изнутри клетки. Эффективность МА зависит от его способности проникать в нейрон. МА выпускают в виде растворов солей (например, 0,5-2% раствор лидокаина гидрохлорида). В растворе соль МА представлена как незаряженным основанием (В), так и положительно заряженным катионом (ВН+) (количественное соотношение определяется рК в-ва (постоянное для каждого соединения) и рН среды). При снижении рН равновесие будет смещаться в сторону заряженных катионных форм. Два фактора: 1) диффузия через оболочки нерва и его мембраны (только незаряженная форма); 2) связывание с рецептором на натриевом канале (заряженный катион). Т.о. для проявления анестетической активности рН межклеточной жидкости не должен быть слишком низким. Так, в очаге воспаления (кислая среда) анестетик представлен преимущественно заряженной формой, неспособной диффундировать внутрь клетки, следовательно, не проявляет своей активности. Натриевые каналы быстрые. Гетеротримерные комплексы гликозилированных белков. ММ– альфа субъединица 260кД, бета1 – 36кД и бета2 – 33кД. Альфа – 4 гомологичных домена (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных альфа-спиральных сегментов (S1-S6) и внутримембранную петлю. Собственно натриевый канал в центре между 4-мя доменами. Канал открывается за счет смещения потенциалчувствительных S4 (воротных) структур в ответ на изменение мембранного потенциала. Через несколько миллисекунд после открывания каналы закрываются – инактивация. Инактивационные ворота образованы короткой внутриклеточной петлей между доменами 3 и 4.
Рецептор для МАSS1-SS2 в I-S6 Фен-1764 (гидрофильный центр - замещенная аминная группа МА), III-S6 Тир 1771 (гидрофобный центр – ароматический радикал), IV-S6 Изолейцин 1760 (наружная граница рецептора).IV S6 – аконитин, веротридин батрахотоксин. I-S6 - полиэфирные токсины, S3-S4- альфа-токсин скорпиона. SS2 всех доменов- Тетродотоксин, сакситоксин.
Эффективность МА зависит от многих условий: 1. Блокада натриевых каналов большинством МА зависит от частоты и потенциала: канала в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют значительно меньшую аффинность к МА, чем активные (открытые) или инактивированные каналы (доминирующее состояние при более положительных потенциалах мембраны). Таким образом, эффект МА более выражен в активных действующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя. Частото- и потенциалзависимость действия МА объясняется следующим: · ионизированные молекулы МА достигают рецептора внутри канала только тогда, когда этот канал пребывает в открытом состоянии, · МА прочнее связываются с рецепторами при инактивированном состоянии и стабилизирует его в этом состоянии. Эти св-ва МА зависят от их рК, липофильности и размера молекулы. Частотозависимость МА определяется скоростью его диссоциации из комплекса с рецептором, эта скорость тем выше, чем мельче и гидрофобнее молекула. 1а. Повышение уровня внеклеточного кальция частично блокирует действие МА за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот, повышение концентрации внеклеточного калия деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию. Это усиливает эффект МА. 2. Наиболее подвержены действию местных анестетиков безмиелиновые и тонкие миелиновые волокна, по которым проводятся температурные и болевые чувствительные импульсы. Толстые миелиновые волокна, ответственные за проведение тактильных чувствительных импульсов, менее чувствительны к действию местных анестетиков.Для прекращения проведения по миелинизированным волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных узла. Чем толще нерв, тем больше расстояние между узлами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к местным анестетикам. Миелинизированные волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые того же диаметра. По этой причине преганглионарные В-волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые С-волокна. 3. Анатомические особенности, которые иногда изменяют названные правила дифференцированной блокады нервов - это положение волокна в пучке. В крупных нервных стволах двигательные волокна часто расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в крупных нервных стволах двигательная блокада наступает раньше, чем чувствительная. В конечностях проксимальные чувствительные волокна расположены па наружной поверхности нерва, а дистальные - в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва. 4. Липофильность Ароматическая часть молекулы локального анестетика обычно определяет степень его липофильности, а аминная часть - с гидрофильностью. Чем препараты гидрофобнее, тем выше их активность и продолжительность действия. Связывание с мембранами тканей увеличивает их концентрацию и предохраняет от разрушения эстеразами плазмы и печеночными ферментами. Однако, с увеличением гидрофобности возрастает токсичность. 5. Связывание с белками. Продолжительность обезболивания под влиянием локальных анестетиков зависит, прежде всего, от степени их связывания с белками. Чем выше аффинитет и прочнее связь этих химических соединений, тем дольше будет блокирован рецептор в натриевом канале. 6. Влияние на сосуды. Все МА, за исключением кокаина, оказывают двоякое влияние на гладкие мышцы сосудов. В малой концентрации эти вещества вызывают сужение сосудов, а в терапевтической - их расширение. Величина вазодилатации, вызываемой отдельными МА, различна. Например, лидокаин обладает более мощным сосудорасширяющим действием, чем мепивакаин или прилокаин. Если же одновременно с анестетиками вводятся сосудосуживающие вещества, то продолжительность действия увеличивается. 7. Наступление действия зависит от величины рКa соответствующего анестетика: препарат- рКa – время наступления эффекта: прилокаин-7,7-2-4мин; бупивакаин-8,1-5-8мин; прокаин-8,9-14-18мин. Структура и активность МА. Присоединение бутиловой группы к ароматическому звену молекулы прокаина повышает его липофильность и связывание с протеинами. Это сопровождается усилением обезболивающего действия препарата и удлинением продолжительности его действия (тетракаин). Присоединение бутиловой группы к аминному концу молекулы мепивакаина трансформирует этот препарат, делая его еще более липофильным и прочно связывающимся с протеинами. Этот новый препарат (бупивакаин) обладает более мощным и продолжительным действием. Если в молекулу лидокаина ввести пропил вместо этиловой группы на аминном конце и этиловую группу к углероду промежуточной цепи, получаем препарат этидокаин. Последний лучше растворим в липидах, прочнее связывается с белками, обладает более выраженным и стойким местным анестезирующим действием. Метаболизм. Эфиросодержащие препараты гидролизируются в плазме под действием псевдохолинэстеразы, а аминосодержащие соединения разрушаются ферментами печени. Парааминобензойная кислота - аллергические реакции – метаболит эфиросодержащих препаратов. Классификация анестезирующих препаратов в зависимости от их активности:
В отношении сроков наступления своего действия хлоропрокаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин относятся к препаратам, дающим быстрый эффект. Бупивакаин причисляют к препаратам промежуточного действия, а прокаин и тетракаин - к препаратам, замедленно вызывающим обезболивание.
ПЭ. ЦНС - головокружение, нарушения зрения и слуха, остановка дыхания или кровообращения. Судороги синусовая брадикардия. Аллергические реакции. Факторы риска.ПЭ. Особенно чувствительны к токсическому влиянию бупивакаина на ССС беременные. К факторам риска также относятся: нарушения газового состава крови (гипоксемия, гиперкапния), КОС (ацидоз), нарушение функции печени и/или почек, гипопротеинемия, анемия, гиповолемия. Виды местной анестезии:
Препараты для локальной анестезии. В настоящее время наиболее распространены прокаин, лидокаин, бупивакаин, артикаин и тетракаин. Препараты из группы аминоэфиров КокаинВыделен из листьев Коки Альбертом Ниманом в 1860. Кокаин был первым из препаратов, примененных в клинике для местной анестезии. Относительно высокая его токсичность и опасность привыкания стали причиной отказа от его использоваия при большинстве методов обезболивания. Однако кокаин остается единственным МА, вызывающим сужение сосудов при обычной клинической дозировке. Поэтому кокаин все еще используют для анестезии и сужения сосудов слизистых оболочек носовой полости при назотрахеальной интубации. Его также применяют в оториноларингологии. Прокаин (новокаин)внутрь, в/в, в/м, в/к, ректально, методом электрофореза. Максимальная доза без адреналина - 800 мг, с адреналином 1000 мг. Новокаин используется как эталон силы и токсичности МА, которые принимаются за 1. Сравнительно слабое обезболивающее действие, которое проявляется медленно и длится недолго (быстрый гидролиз). Применяют преимущественно при инфильтрационной анестезии, при дифференциальной диагностике спинального блока и для спинальной анестезии в акушерской практике. Препарат выбора у больных с угрозой злокачественной гипертермии. Хлоропрокаинобеспечивает быструю и непродолжительную анестезию при низкой общей токсичности. Для эпидуральной анестезии и для аналгезии в акушерской практике, для региональной анестезии при амбулаторных операциях, продолжающихся не более 30-60 мин. Существуют определенные опасения в отношении возможной нейротоксичности хлоропрокаина (длительные нарушения чувствительности и движений после случайного введения больших доз препарата субарахноидально). Тетракаин(дикаин) только для терминальной анестезии ввиду высокой токсичности. В 12-15 раз сильнее новокаина и в 8-10 раз его токсичнее. Максимальная доза - 75-100 мг. При эпидуральном введении вызывает относительно быстрое развитие анестезии и полное выключение моторной функции. Продолжительность создающейся сенсорной анестезии при введении одного тетракаина равна 2-3 ч, а в смеси с адреналином - 4-6 ч. Препараты из группы аминоамидов Лидокаин в 2 раза сильнее и токсичнее новокаина. Вызывает быстро наступающую и достаточно продолжительную анестезию, как местную, так и региональную. Растворы лидокаина применяют для инфильтрационной анестезии, для блокирования периферических нервов и для перидуральной анестезии. Кроме того, 5% раствор этого препарата используют для спинальной анестезии продолжительностью 30-60 мин. Также в мазях, геле и в аэрозолях для локальной анестезии при различных процедурах. Внутривенные инфузии лидокаина проводят по показаниям, непосредственно не связанным с анестезией. (желудочковые аритмии). В/в введение лидокаина начали применять с целью снижения высокой температуры, для аналгезии при хронических болях, и как дополнение к общему наркозу. Мепивакаин (Карбокаин, Скандикаин, Скандонест) по анестетическому профилю идентичен лидокаину. Максимальная доза для инъекционного введения 300 мг. Мепивакаин не вызывает обезболивания при аппликационном применении и не столь многогранен, как лидокаин. Нежелательно его применение в акушерской практике. У взрослых проявляет меньшую токсичность, чем лидокаин. Его сосудорасширяющее действие также слабее, чем у лидокаина. Прилокаинпрофиль клинического действия такой же, как у лидокаина. Не вызывает расширения сосудов, и поэтому его можно применять без адреналина, прилокаин используют, при противопоказаниях к назначению адреналина. Препарат пригоден для инфильтрационной анестезии, для блокады периферических нервов и для эпидуральной анестезии. Наименее токсичный препарат из группы аминоамидов. ПЭ - метгемоглобинемия. Бупивакаин (маркаин, анекаин) в 8 раз сильнее и в 3-4 раза токсичнее новокаина. Оптимальный анестетик для проведения обезболивания родов и акушерских операций в виде 0,25-0,5% раствора. Первый МА, сочетающим в себе способность вызывать быстрое и длительное обезболивание при четком разграничении сенсорной и двигательной блокады. Средняя продолжительность операционного обезболивания колеблется от 3 до 10 ч. ПЭ – кардиодепрессия. Ропивакаин(наропин) аналог бупивакаина, но обладает меньшим побочным воздействием на сердечно-сосудистую систему. Применяется в виде 0,2%-1% растворов при инфильтрационной, проводниковой блокаде сплетений, эпидуральной анестезии. Этидокаинбыстро наступающая глубокая анестезия и продолжительная сенсорная и моторная блокада.. Обезболивающее действие развивается быстрее, чем бупивакаина. Используют при операциях, требующих релаксации мышц. Артикаин (альфакаин, брилокаин, септонест, ультракаин) хорошая диффузионная способность, но липофильность ниже, чем у других амидных МА, в связи с чем, хуже всасывается в кровь. Хорошо (до 95%) связывается с белками плазмы крови, что уменьшает возможность проникновения его через стенку капилляра в ткани. Он плохо проникает через плацентарный барьер, практически не выделяется с грудным молоком. По сравнению с другими амидными анестетиками имеет самый большой плазматический клиренс и самый короткий период полувыведения. Особенности фармакокинетики (низкая жирорастворимость и высокий процент связывания с белками плазмы крови) снижают риск системной токсичности артикаина по сравнению с другими МА. Имеет низкую рКа (7,8), поэтому действует быстро (через 1-4 минуты). Препарат в 3-5 раз активнее и в 1,5 раза токсичнее новокаина. Имеет оптимальное соотношение показателей активности и токсичности, самую большую широту терапевтического действия. Является одним из наиболее активных и наименее токсичных МА. Кардиодепрессивный эффект у артикаина выражен слабее, чем у других амидных МА. В общем, МА являются очень эффективными и при правильном применении безопасными препаратами. Однако для безопасного и эффективного их применения требуются знания фармакологии и токсикологии локальных анестетиков, их способности обеспечивать региональную анестезию, а также внимательная оценка статуса пациента. Противопоказания 1. Гиперчувствительность. 2. к применению сосудосуживающих средств в сочетании с МА: а) Абсолютные противопоказания: - Нестабильная ИБС; - Недавно перенесенный инфаркт миокарда; - Недавнее коронарное шунтирование; - Трудноизлечимая аритмия; - Неконтролируемое высокое кровяное давление; - Закупорка сердечных сосудов; - Гипертиреоз; - диабет; - чувствительность к сульфитам, - кортико-зависимая астма, - феохромоцитома.
ЛИТЕРАТУРА 1. Сергеев П.В.,Галенко-Ярошевский П.А.,Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии, М.,РЦ "Фармединфо",1996 2. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы, Москва Волгоград,1999. 3. The pharmacological basis of therapeutics – Goodman&Gylman’s (11 ed.), 2006. 4. HealthCare Management Holding (HCMH) Ltd., United Kingdom 5. http\Nedug_Ru - Медицинская Библиотека Фармакология - ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ.mht 
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: ©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|
