Сделай Сам Свою Работу на 5

Aminophylline — аминофиллин (Эуфиллин).






теофиллин с 1,2-этилендиамином

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом.

Получение кофеин-бензоата натрия обусловлено способностью кофеина образовывать стойкие двойные соли с солями органических кислот. Кофеин-бензоат натрия получают смешением водных растворов, содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата. Затем раствор выпаривают досуха. Аналогичный способ лежит в основе получения аминофиллина (соль теофиллина с 1,2-этилендиамином).

По физическим свойствам двойные соли пуриновых алкалоидов — белые кристаллические порошки. Аминофиллин имеет аммиачный запах, обусловленный наличием этилендиамина. На воздухе он поглощает углекислый газ. Растворимость его при этом уменьшается. Двойные соли отличаются лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алкалоиды. Кофеин-бензоат натрия легко растворим, аминофиллин — растворим в воде. Водные растворы двойных солей имеют щелочную реакцию. Кофеин-бензоат натрия умеренно растворим, а аминофиллин мало растворим в этаноле. Практически нерастворим в эфире и хлороформе кофеин-бензоат натрия.



Испытание на подлинность и чистоту.Для испытания на подлинность производных ксантина используют реакции окисления, осаждения, комплексообразования. Общей реакцией, рекомендуемой для испытания подлинности производных ксантина, является мурексидная проба. Она основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты.

Кофеин дает мурексидную пробу по схеме:

По данным некоторых авторов (А.П. Арзамасцев) появляющаяся окраска обусловлена образованием мезомерно стабилизированного аниона:

Аналогичная схема лежит в основе мурексидной пробы на теофиллин, теобромин и другие производные пурина. Пурпурно-красное окрашивание исчезает при добавлении нескольких капель гидроксида натрия.



Идентифицировать производные ксантина и двойные соли пуриновых алкалоидов можно по ИК-спектрам поглощения в области 4000-400 см-1. Этот метод ФС рекомендуют для подтверждения подлинности кофеина, теофиллина.

Подлинность производных ксантина устанавливают УФ-спектрофотометрическим методом. УФ-спектр раствора кофеина в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в области 250-300 нм имеет максимум светопоглощения при 273 нм. В той же области (270-273 нм) находится максимум светопоглощения у водных растворов кофеина-бензоата натрия, теофиллина и теобромина.

Идентифицировать производные ксантина, являющиеся третичными основаниями, можно с помощью осадительных (общеалкалоидных) реактивов. Кофеин с 0,1% раствором танина образует белые осадки танатов, растворимые в избытке реактива. Раствор кофеина в горячей воде при добавлении 0,1 М раствора иода остается прозрачным, но при добавлении нескольких капель хлороводородной кислоты образуется бурый осадок, растворимый в избытке раствора гидроксида натрия:

Теофиллин образует в этих условиях темно-коричневый осадок.

В отличие от кофеина теобромин и теофиллин обладают кислотными свойствами за счет наличия ионов водорода имидных групп в положении 1 или 7. Поэтому они образуют соли с различными катионами (кобальта, меди, ртути, серебра), что используется для идентификации. Их вначале превращают в натриевые соли, действуя раствором гидроксида натрия. В качестве реактива, позволяющего отличать друг от друга кофеин, теофиллин и теобромин, используют раствор хлорида кобальта. Теобромин образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания:




 


Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватым оттенком осадок.

Подлинность теофиллина, теобромина можно также установить по образованию из растворов их натриевых солей характерных осадков солей серебра. Кофеин, не обладающий кислотными свойствами, не дает положительных реакций ни с ионом кобальта, ни с ионом серебра.


 


Соль теобромината серебра при нагревании на водяной бане до 60°С образует коричневую желатинообразную массу.

Серебряная соль теофиллина представляет полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении:

Теофиллин в отличие от других пуриновых алкалоидов под действием щелочного раствора нитропруссида натрия приобретает характерное зеленое окрашивание, исчезающее после добавления избытка кислоты.

Теофиллин после щелочного гидролиза (в 30%-ном растворе гидроксида натрия при нагревании) превращается в теофиллидин, который вступает во взаимодействие с солью диазония, образуя азокраситель красного цвета:

Общей для кофеина, теобромина и теофиллина является реакция с хлоридом ртути (II). Образуется белый кристаллический осадок, представляющий собой комплексное соединение, включающее оба вещества в эквимолекулярном соотношении, например, у кофеина C8Hi0N4O2 • HgCb- Поэтому данная реакция использована и для их косвенного комплексонометрического определения.

Пуриновое ядро в молекулах двойных солей обнаруживают с помощью мурексидной пробы. Кофеин из подщелоченного водного раствора кофеина-бензоата натрия извлекают хлороформом. Хлороформ отгоняют, остаток сушат (при 80°С) и устанавливают температуру плавления кофеина (234-237°С). Присутствие кофеина в кофеина-бензоате натрия подтверждают также положительной реакцией с иодом в присутствии хлороводородной кислоты (образование периодида). Для испытания подлинности двойных солей пуриновых алкалоидов ФС рекомендует обнаруживать ион натрия и бензоат-ион в кофеине-бензоате натрия. Этилендиамин в аминофиллине открывают с помощью раствора сульфата меди (фиолетовое окрашивание).

Подлинность аминофиллина можно установить путем осаждения теофиллина из водного раствора (полученного при нагревании) с помощью хлороводородной кислоты. Промытый и высушенный теофиллин должен иметь температуру плавления 269-274°С. Из фильтрата с помощью бензоилхлорида в щелочной среде осаждают дибензоилэтилендиамин:

Осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из этанола, промывают, сушат. Его температура плавления должна быть 250-251 °С.

Испытания на чистоту производных ксантина и их двойных солей выполняют, устанавливая допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. При испытании кофеина примеси других алкалоидов обнаруживают с помощью реактива Майера, который не дает положительной реакции с самим кофеином. В теофиллине регламентируется содержание примесей других пуриновых оснований, а в теобромине — примеси кофеина. Обнаружение указанных примесей в теофиллине и теобромине обусловлено некоторым различием кислотных свойств, так как рКа теобромина и теофиллина соответственно равны 9,9 и 8,8. Благодаря этому теофиллин в отличие от теобромина растворяется в растворе аммиака.

Наряду с использованием указанных химических свойств, основным методом, применяемым для обнаружения посторонних примесей, в т.ч. иных пуриновых алкалоидов в производных ксантина является ТСХ. Испытания выполняют на пластинках Силуфол УФ-254 или пластинках, покрытых слоем силикагеля F254-Хроматографируют восходящим методом в системах растворителей различного состава. Детектируют, как правило, в УФ-свете при длине волны 254 нм и оценивают содержание примесей по величине и интенсивности пятен на хроматограммах, сравнивая их со свидетелями. Кофеин, согласно требованиям ФС, может содержать примеси теобромина и теофиллина (не более 0,5%). Суммарное содержание примесей в аминофиллине — не более 0,5%.

Количественное определение.Для количественного определения производных ксантина и их двойных солей используют особенности кислотно-основных свойств.

Кофеин в водных растворах проявляет очень слабые основные свойства, практически его растворы имеют нейтральную реакцию. С минеральными кислотами кофеин солей не образует (они сразу же гидролизуются). Поэтому метод нейтрализации в водных растворах для кофеина неприменим. В неводной среде (хлороформ, уксусный ангидрид, бензол) кофеин проявляет выраженные основные свойства и его можно оттитровать хлорной кислотой (индикатор кристаллический фиолетовый).

Кофеин и теобромин имеют электронодонорную метильную группу в положении 7, благодаря чему усиливается отрицательный заряд атома азота в положении 9. Кофеин кроме того имеет две метальные группы в пиримидиновом кольце. В связи с этим наблюдается увеличение отрицательных зарядов в циклах молекулы, а следовательно, у атома азота в положении 9 заряд у кофеина наибольший. Вот почему основные свойства у всех трех алкалоидов обусловлены наличием атома азота в положении 9, причем кофеин наиболее сильное основание, а теофиллин — наиболее слабое. Процесс титрования кофеина в неводной среде (смесь хлороформа и уксусного ангидрида) протекает по следующей схеме:



При количественном определении по ФС теобромина в качестве неводного растворителя используют муравьиную кислоту и уксусный ангидрид (1:10), индикатором служит раствор судана III.

Теофиллин, теобромин обладают амфотерными свойствами. Но ни по кислотным, ни по основным свойствам их титрование в водной среде невозможно, так как эти свойства очень слабы.

Способность кофеина и теобромина образовывать периодиды в кислой среде использована для обратного иодометрического определения. Избыток титрованного раствора иода, содержащего иодид калия, осаждает из раствора кофеин в виде периодида (уравнение реакций см. выше). Иодометрическое определение используют (ФС) для количественного определения кофеина в кофеине-бензоате натрия. Титрантом служит 0,1 М раствор иода. Периодид кофеина осаждают, осадок отделяют, пропуская смесь через вату в сухую колбу. В аликвотной части фильтрата определяют избыток титранта с помощью 0,1 М раствора тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт.

Для количественного определения кофеина в смесях используют гравиметрический метод, основанный на его извлечении с помощью хлороформа.

Бензоат натрия в кофеине-бензоате натрия определяют нейтрализацией 0,5 М раствором хлороводородной кислоты в присутствии смешанного индикатора (растворы метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении 1:1):

Для извлечения выделяющейся бензойной кислоты определение проводят в присутствии эфира. Кофеин-бензоат натрия должен содержать 38-40% кофеина и 58-62% бензоата натрия.

Кофеин, теобромин и теофиллин можно количественно определить периметрическим методом. Избыток сульфата церия, используемого в качестве титранта, при нагревании окисляет их в кислой среде до образования аллоксанов (1,3-диметилаллоксан образуется при окислении кофеина, 3-метилаллоксан — при окислении теобромина). На примере кофеина процесс можно представить следующим образом:

Избыток сульфата церия устанавливают иодометрическим методом после добавления 10%-ного раствора иодида калия и хлороформа. В качестве титранта используют тиосульфат натрия.

Для количественного определения теобромина и теофиллина используют сочетание аргентометрии и кислотно-основного титрования (метод косвенной нейтрализации). Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентного количества азотной кислоты. Ее титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор феноловый красный):

Известны различные варианты такого определения. Один из них (прямой) основан на потенциометрическом титровании выделившейся кислоты, другой (обратный) — на определении избытка титрованного раствора нитрата серебра по Фольгарду.

С целью исключения расхода нитрата серебра разработан способ количественного определения теофиллина, основанный на его взаимодействии с нитратом кадмия. Электронное строение катионов кадмия и серебра сходно. В результате реакции одна молекула нитрата кадмия взаимодействует с двумя молекулами теофиллина, замещая атом водорода в положении 7 имидазольного цикла. Происходит выделение двух молекул азотной кислоты, которую оттитровывают 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор феноловый красный). Образующийся вблизи точки эквивалентности белый осадок не мешает титрованию.

Количественное определение теофиллина в аминофиллине выполняют после нагревания (для удаления этилендиамина) в течение 2,5 ч при 125—130°С, используя метод косвенной нейтрализации. Этилендиамин в отдельной навеске титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты в присутствии индикатора метилового оранжевого:

Аминофиллин должен содержать 80-85% теофиллина и 14-18% этилендиамина.

Теофиллин в аминофиллине можно определить аргентометрическим методом с использованием в качестве индикатора амидопирина. Освобождающаяся при титровании азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает титрованию. В эквивалентной точке раствор приобретает синеватое окрашивание.

Предложен экспресс-метод определения теофиллина в аминофиллине в смеси растворителей диметилформамид — вода с помощью титранта — 0,1 М водного раствора гидроксида натрия (индикатор тимоловый синий). В этой среде кислотные свойства теофиллина усиливаются настолько, что становится возможным его титрование как кислоты. Содержание воды в точке эквивалентности достигает 20-25% и не оказывает влияния на результаты титрования.

Алкалиметрический метод определения теофиллина и аминофиллина основан на образовании натриевой соли теофиллина. В качестве растворителя используют этанол (при нагревании на водяной бане). Раствор охлаждают и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор тимолфталеин).

Спектрофотометрическое определение кофеина и кофеина-бензоата натрия выполняют, используя в качестве растворителя воду (272 нм), теобромина и теофиллина — 0,1 М раствор гидроксида натрия (272 нм). Описаны также фотоколориметрические и фототурбидиметрические методики определения пуриновых алкалоидов в лекарственных формах. Содержание теофиллина в аминофиллине определяют фотоколориметрическим методом на основе цветной реакции с нитропруссидом натрия и гексацианоферратом (III) калия. Для фотометрического определения этилендиамина в аминофиллине в качестве реактива используют нингидрин.

Хранение и применение.Производные ксантина и их двойные соли хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре. Теофиллин предохраняют от действия света. Учитывая способность аминофиллина поглощать углекислый газ из воздуха, его необходимо хранить в заполненной доверху таре, предохраняя от действия света и влаги. Кофеин-бензоат натрия хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +25°С.

Кофеин и кофеин-бензоат натрия применяют внутрь по 0,05-0,1 г 2-3 раза в день в качестве стимулятора центральной нервной системы, кардиотонического средства, при спазмах сосудов. Последние исследования показали, что кофеин может предохранять организм от вредного воздействия радиации. Кофеин-бензоат натрия лучше растворим в воде, поэтому его можно использовать в виде растворов для инъекций.

Теобромин и теофиллин применяют в качестве спазмолитических (сосудорасширяющих, бронхорасширяющих) и диуретических средств. Назначают теобромин по 0,25-0,5 г, а теофиллин по 0,1-0,2 г. Аминофиллин назначают при тех же показаниях, что и теофиллин. Хорошая растворимость в воде позволяет вводить его не только внутрь (0,1-0,15 г), но и внутримышечно (12%-ные и 24%-ные растворы), а также внутривенно (2,4%-ные растворы).

 








Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.