Количественное определение.

ЛЕКЦИЯ № 9

ТЕМА: «ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ИЗ ГРУППЫ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА И ПИПЕРИДИНА»

Лекарственные средства, изучаемые на лекции:

кислота никотиновая, никотинамид, изониазид, промедол.

План лекции.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА

1.1 Производные никотиновой кислоты.

1.1.1 Физические свойства.

1.1.2 Подлинность.

1.1.3 Количественное определение.

1.1.4 Хранение и применение.

1.2 Производные изоникотиновой кислоты.

1.2.1 Получение.

1.2.2 Физические свойства.

1.2.3 Подлинность.

1.2.4 Чистота.

1.2.5 Количественное определение.

1.2.6 Хранение и применение.

2. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА

2.1 Получение.

2.2 Свойства.

2.3 Подлинность.

2.4 Чистота.

2.5 Количественное определение.

2.6 Хранение и применение.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА

Общая характеристика.

В медицинской практике применяют синтетические производные никотиновой ((3-пиридинкарбоновой), изоникотиновой (у-пиридинкарбоновой) кислот, 2,6-диметилпиридина (2,6-пиридина). Основу их химической структуры составляет пиридин:

Пиридин является структурной основой изотионикотиновой кислоты, 5-оксиметилпиридиновых витаминов и 1,4-дигидропиридина:

Из их производных был осуществлен синтез ряда лекарственных веществ.

Исходными продуктами для получения пиридинкарбоновых кислот являются содержащиеся в каменноугольной смоле жидкие вещества — пиколины. Пиколиновую фракцию подвергают фракционному разделению на a, b и γ-пиколины:

Окислением b-пиколина получают никотиновую, а у-пиколина — изоникотиновую кислоту:

Во ВНИХФИ были проведены исследования по комплексному использованию пиколиновой фракции каменноугольной смолы, содержащей пиколины и 2,6-лутидин (2,6-диметилпиридин). Итогом исследований явилась разработка оптимальной схемы разделения этой фракции и синтеза из (3-пиколина никотиновой кислоты, диэтиламида никотиновой кислоты, никодина (М.В.Рубцов, Л.Н.Яхонтов), а из у-пиколина — изоникотиновой кислоты и ее производных — оригинальных противотуберкулезных средств — фтивазида, метазида, салюзида, салюзида растворимого (М.Н.Щукина, Г.Н.Першин, О.О.Макеева, С.А.Вичканова и др.). Из 2,6-лутидина было получено лекарственное вещество антисклеротического действия — пармидин (М.В.Рубцов, М.Д.Машковский, Л.Н.Яхонтов и др.).

Производные никотиновой кислоты.

Кислота никотиновая, или витамин РР, была получена еще в 1867 г., но ее специфическое витаминное действие установлено лишь в 1937 г. В медицинской практике применяют не только кислоту никотиновую, но и ряд лекарственных веществ, которые являются ее производными: никотинамид, никетамид (диэтиламид никотиновой кислоты), пикамилон, сочетающий в молекуле ГАМК и кислоту никотиновую.

Общая формула производных никотиновой кислоты:

Известны различные пути синтеза кислоты никотиновой, но промышленное значение имеет способ ее получения из b-пиколина.

Экономичный способ синтеза никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180-185 °С:

Диэтиламид никотиновой кислоты (никетамид) получают, действуя на никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии трихлороксида фосфора (V). Промежуточными продуктами являются хлорангидрид никотиновой кислоты и гидрохлорид диэтиламида никотиновой кислоты:

Физические свойства.

Nicotinic acid — кислота никотиновая

пиридинкарбоновая-3 кислота

Белый кристаллический порошок. Т.пл. 234-238 °С.

Nicotinamide — никотинамид

амид никотиновой кислоты

Белый мелкокристаллический порошок, с очень слабым запахом. Т.пл. 128-131 °С.

Никотинамид легко растворим в воде, кислота никотиновая умеренно растворима в воде, мало — в этаноле. В эфире и хлороформе все они практически нерастворимы или очень мало растворимы.

Кислота никотиновая имеет амфотерный характер ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства) и подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные свойства).

У производных никотиновой кислоты преобладают основные свойства, так как водород в карбоксильной группе замещен азотсодержащими радикалами.

Подлинность.

Подлинность производных кислоты никотиновой ФС рекомендует подтверждать методами ИК- и УФ-спектрофотометрии. ИК-спектры, снятые в таблетках, спресованных с бромидом калия, должны иметь полное совпадение полос поглощения и их интенсивности с прилагаемыми к ФС рисунками спектров. УФ-спектр 0,002%-ного раствора кислоты никотиновой в 0,1 М растворе гидроксида натрия должен иметь в области 230-320 нм максимумы поглощения при 258, 264, 270 нм; минимум поглощения при 240 нм и два плеча в области 240-258 нм. Никотинамид в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 261 нм.

Для испытания подлинности кислоты никотиновой и ее производных НД рекомендуют реакции, основанные на пиролизе, щелочном гидролизе, обнаружении ядра пиридина и третичного атома азота в молекуле, на соле- и комплексообразовании, кислотно-основных свойствах растворов. Реакции разложения кислоты никотиновой и никотинамида происходят при нагревании с кристаллическим карбонатом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху:

К этой же группе относятся реакции разложения производных никотиновой кислоты, происходящие при их нагревании в растворах гидроксидов щелочных металлов. Никотинамид разлагается с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги:

По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно отличить кислоту никотиновую от ее производных.

Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов образует окрашенные нерастворимые соли, например, с ионами меди (II) — осадок синего цвета (никотинат меди). В качестве реактива ФС рекомендует ацетат меди:

Если эту реакцию выполнять в присутствии тиоцианата аммония, то получается тройное комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет. Аналогичную медную соль и тройное комплексное соединение дает в этих условиях никетамид:

Характерные окрашенные продукты образуют производные никотиновой кислоты (как и другие производные пиридина) с 2,4-динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления раствора гидроксида натрия. В щелочной среде происходит образование неустойчивой соли пиридиния, имеющей желтую окраску, которая после размыкания цикла превращается в производное глутаконового альдегида (полиметиновое соединение), окрашенное в бурый или красный цвет (с различными оттенками). Затем окраска постепенно исчезает, так как в результате гидролиза образуются 2,4-динитроанилин и глутаконовый альдегид (желтого цвета):

Соли пиридиниевых оснований (полиметиновые основания) образуются и при использовании таких реагентов, как тиоцианат брома (бромродан), тиоцианат хлора (хлорродан), цианид брома, хлороформ, хлоралгидрат. Тиоцианат брома получают при добавлении к бромной воде тиоцианата аммония до обесцвечивания:

В присутствии указанных реагентов при нагревании в щелочной среде происходит размыкание пиридиниевого цикла:

При последующем добавлении первичных ароматических аминов (анилин, прокаин, сульфацил-натрий) происходит их конденсация с образовавшимся глутаконовым альдегидом и получаются шиффовы основания, окрашенные в желтый, оранжевый или красный цвет:

Эта цветная реакция может быть использована для идентификации кислоты никотиновой, никотинамида и других производных пиридина.

Общей на производные пиридина (и другие третичные амины) является цветная реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидридом.

При испытании на чистоту устанавливают допустимое содержание примесей исходных продуктов синтеза или разложения. В кислоте никотиновой с помощью эталона №66 (ГФ XI, в.1, с. 194) устанавливают допустимое содержание 2,6- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот.

Количественное определение.

Кислоту никотиновую можно определить иодометрически после осаждения никотината меди:

Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов. Навеску кислоты никотиновой растворяют в горячей воде (так как в холодной воде она умеренно растворима) и после охлаждения титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор фенолфталеин):

Его оттитровывают с помощью 0,1 М раствора хлороводородной кислоты:

Для количественной оценки никотинамида используют два метода определения азота в органических соединениях. Можно применить рассмотренные реакции разложения при испытании подлинности в сильнощелочной среде. Образующиеся при разложении аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты. В приемнике при определении никотинамида образуется тетрагидроксиборат аммония:

При определении никотинамида происходит образование тетрагидроксибората диэтиламина, который титруют аналогично.

Определение никотинамида можно выполнить и после предварительного разложения кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной кислоты, т.е. проводят определение по методу Кьельдаля.

Никотинамид количественно определяют методом неводного титрования. Основные свойства усиливают, растворяя его в уксусном ангидриде, а затем титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):

Хранение и применение.

Хранят кислоту никотиновую и никотинамид в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом, защищенном от света месте. Кислота никотиновая относится к списку Б.

Кислоту никотиновую и никотинамид применяют как витаминные препараты. Они являются специфическими противопеллагрическими средствами, а также обладают сосудорасширяющим действием. Назначают при пеллагре внутрь по 0,1 г на прием, при других заболеваниях и для профилактических целей — по 0,015-0,05 г.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: